तुम जानते हो कि शरीर में दो regualating systems हैं, पहला nervous system एवं दूसरा endocrine system । जरा सोचो, इन दोनों में क्या भिन्नता है? जो organs, nervous system के द्वारा नियंत्रित होते हैं वे इससे neurons के माध्यम से संपर्क में रहते हैं जबकि, endocrine system से नियंत्रित होने वाले organs का उनसे कोई संपर्क नहीं होता। इसको तुम यूं भी समझ सकते हो कि nervous system अपने commands को किसी land line के connecting cables (neurons) के माध्यम से भेजता है जबकि endocrine system, wireless mobile phone की electromagnetic waves (hormones) के माध्यम से। तुम जानते ही हो कि endocrine organs से उत्पन्न होने वाले ये hormones उस target tissue तक blood के माध्यम से पहुँचते हैं। यहाँ प्रश्न यह उठता है कि जब यह hormones, blood के माध्यम से सम्पूर्ण शरीर में circulate कर रहे हैं, तब इनका प्रभाव शरीर के प्रत्येक भाग में न पड़ कर कुछ विशिष्ट tissues पर ही क्यों पड़ता है? इसका अर्थ यह हुआ कि शरीर के कुछ tissues में इन circulating hormones से जुड़ने की क्षमता होती होगी जिसके द्वारा यह hormones उस tissue पर अपना प्रभाव उत्पन्न कर पाते होंगें। वास्तव में, जिन संरचनाओं के द्वारा कोई tissue, किसी hormone से combine कर पाता है, उसे ‘receptor’ कहते हैं। यहाँ दूसरा प्रश्न यह उठता है कि यदि किसी cell पर कोई receptor उपस्थित है तब क्या इस receptor से जुड़कर प्रत्येक hormone उस cell को प्रभावित कर सकता है? तुम जानते हो कि यह भी सत्य नहीं है। इसका अर्थ यह हुआ कि cell पर उपस्थित कोई receptor किसी specific hormone से ही combine कर सकता है, प्रत्येक hormone से नहीं।
यहाँ एक और तथ्य पर भी ध्यान देने की आवश्यकता है। यद्यपि, nervous system, अपने neurons के माध्यम से अपने target tissue के संपर्क में रहता है परन्तु यह neurons भी उस tissue से direct connection में नहीं रहते। दो neurons के मध्य स्थित synapse की ही भांति किसी neuron एवं target tissue के मध्य भी एक microscopic gap होता है। पहले neuron से अगले neuron अथवा neuron एवं target tissue के मध्य स्थित इन gaps में भी neurological signals का transmission कुछ chemicals के द्वारा ही होता है जिन्हें ‘neurotransmitter’ (NT) कहते हैं। इस प्रकार, endocrine system एवं nervous system दोनों में ही regulatory signals का transmission, chemical substances (hormones एवं NT) के माध्यम से ही होता है। अंतर बस इतना ही है कि, hormones किसी दूर स्थित endocrine gland के द्वारा secrete होते हैं जबकि NT बिलकुल पास स्थित neuronal ending के माध्यम से।
Nervous एवं endocrine systems के अतिरिक्त शरीर की कुछ सामान्य cells भी कभी-कभी अपने अगल-बगल स्थित दूसरी cells को प्रभावित करती हैं। अपने चारों ओर स्थित cells द्वारा प्रभावित होने की इस प्रक्रिया को paracrine (para = चारों ओर) effect कहते हैं। यह effects भी कुछ chemical substances द्वारा ही उत्पन्न कोटे हैं जिन्हें peripheral cells द्वारा उत्पन्न होने के कारण ‘cytokine’ (cyto = cell) कहते हैं।
इस प्रकार nervous, endocrine अथवा paracrine, यह तीनों regulations, chemical substances (NT, hormones एवं cytokines) के माध्यम से ही संपन्न होते हैं। यह सभी chemical substances, अपनी target cells पर अपने-अपने specific receptor से ही जुड़ कर ही कार्य करते हैं। किसी receptor से जुड़ने वाले यह specific chemical substances, उस receptor के 'ligand' कहलाते हैं। Receptor सम्बन्धी निम्नलिखित तथ्य, इन सभी प्रकार के ligands पर लागू होते हैं।
इस प्रकार, ligands एवं cellular receptors के विषय में कुछ आदर्श परिस्थितियों को निम्नांकित नियमों के रूप में लिखा जा सकता है -
1. Ligands किसी receptor से जुड़कर ही cells पर अपना प्रभाव उत्पन्न करते हैं।
2. प्रत्येक ligand अपने specific receptor से ही combine कर सकता है।
3. कोई ligand केवल उन्हीं cells पर अपना प्रभाव उत्पन्न कर पाता है जिन cells पर उसका specific receptor उपस्थित हो।
4. जिन cells पर किसी ligand का specific receptor उपस्थित होता है केवल वे ही उस ligand की target cells होती हैं, अन्य नहीं।
अब प्रश्न यह उठता है कि यह receptors, किसी cell के किस भाग में उपस्थित होते हैं? जरा सोचो, किसी cell के भीतर प्रवेश करने के लिए आवश्यक शर्तें क्या होंगीं? याद करो, cell membrane एक lipid bilayer की बनी होती है जिससे होकर केवल lipid soluble substances ही निकल सकते हैं। अतः, यदि कोई ligand, lipid soluble है अथवा structurally या chemically lipid based है तब ही वह cell membrane को पार कर उसके भीतर पहुँच सकेगा। इसके विपरीत, lipid insoluble अथवा protein based structure वाले ligand तब तक किसी cell में प्रवेश नहीं कर पायेंगें जब तक cell membrane पर उस ligand के लिए कोई channel न हो। इस प्रकार, ligand-receptor interaction के लिए नियम निम्नांकित होंगें -
Cell surface receptors - Proteins, peptides एवं अन्य water soluble, charged substances के receptors, cell membrane पर ही लगे होते हैं।
Intracellular receptors - Lipid soluble एवं water insoluble, uncharged substances के receptors, cell के भीतर cytoplasm अथवा nucleus में होते हैं।
अगला प्रश्न यह उठता है कि किसी ligand के अपने receptor पर जुड़ने के बाद उससे होने वाले प्रभाव किस प्रकार उत्पन्न होते होंगें? वास्तव में यह ligand-receptor interaction दो प्रकार से कार्य कर सकता है। 1) इससे receptor में ही कुछ conformational changes उत्पन्न हों जो कोई प्रभाव उत्पन्न कर सकें, अथवा 2) receptor स्वयं ही कोई कार्य न करके किसी अन्य mediator की सहायता से कोई प्रभाव उत्पन्न करे।

Ligand-receptor interaction – direct actions
Receptors के द्वारा होने वाले यह direct actions, cell surface receptors द्वारा संपन्न होते हैं। यह भी मुख्यतः दो प्रकार से हो सकते हैं।
By changing permeability of ion channels - अपने सरलतम रूप में यह receptor किसी ion channel के extracellular portion से सम्बद्ध रहता है। Ligand-receptor interaction उस ion channe l की permeability को घटा अथवा बढ़ा देता है।
By increasing activity of receptor - कुछ cell surface receptors में उनकी intrinsic catalytic activity होती है। Ligand-receptor interaction उस activity को घटा अथवा बढ़ा सकता है।
Ligand-receptor interaction - indirect actions
इस प्रकार के प्रभाव cell surface receptors एवं intracellular receptors दोनों, से संपन्न हो सकते हैं। इसमें ligand-receptor interaction से cell के भीतर कोई अन्य machinary activate हो जाती है जिसके द्वारा उस cell में वांछित प्रभाव उत्पन्न होते हैं। यह मुख्यतः दो प्रकार से हो सकता है -
Through second messengers - किन्हीं अन्य cell membrane proteins (जैसे, G-proteins) को activate करके, किन्हीं अन्य signalling molecules (second messengers) के द्वारा message भेजकर ligand के actions को संपन्न कराएं
By increasing new protein synthesis - सीधे-सीधे ही genes को activate करके नयी proteins या enzymes का निर्माण कराएं जिससे कोई कार्य संपन्न हो सके
Cell surface receptors
Protein and peptide hormones, neurotransmitters and cytokines
यह सभी cell surface receptors के द्वारा कार्य करते हैं।
Receptor से जुड़ते ही यह एक rapid एवं brief response उत्पन्न करते हैं।
अधिकांशतयः secreting cells की secretory vesicles में stored रहते हैं जहाँ से वह आवश्यकता पड़ते ही secrete हो जाते हैं।
इनकी circulatory half-life अत्यंत short होती है जिससे इनकी blood concentration बहुत कम होती है।
Blood concentration कम होने एवं action के rapid एवं brief होने के कारण इनके actions को केवल secretory rate को ही घटा अथवा बढ़ा करके regulate किया जा सकता है।
Blood concentration कम होने के कारण इनकी analysis के लिए अत्यंत sophisticated methods को प्रयोग में लाना पड़ता है।
Ligands that work through cell surface receptors
Proteins and peptides
Hormones from hypothalamus, pituitary, parathyroid gland, endocrine pancreas and GIT - having endocrine effects
Neurotransmitters like acetylcholine, norepinephrine
Cytokines such as leptin, adipokines (adipose tissue), atrial natriuretic peptide (heart) and resisting and myostatin (muscles) - having paracrine or autocrine effects Exceptions
Nonpeptide substances - Catecholamines - noradrenaline, adrenaline, dopamine and serotonin etc.
Lipid molecules - Eicosanoids - Prostaglandins, prostacyclin, prostanoids and leukotrienes etc.

Intracellular receptors
तुम जान ही चुके हो कि protein एवं peptide hormones किसी cell में प्रवेश नहीं कर पाते इस लिए उन्हें cell surface receptors के द्वारा कार्य करना पडता है। इन सभी cell surface receptors के द्वारा होने वाले कार्यों में जो समानता थी वह थी या तो ion channels को खोल देना या किन्हीं enzymes अथवा second messengers के माध्यम से cellular proteins का phosphorylation करा देना। सामान्यतः इस प्रकार के कार्य या तो बहुत क्षणिक होते हैं (जैसे ion channel linked receptors के द्वारा होने वाले कार्य) अथवा सीमित प्रभाव वाले होते हैं। इनके विपरीत, lipid soluble substances जो cell membrane को सरलता से पार कर सकते हैं, उन्हें अपने कार्यों के लिए cell surface पर रुकने की आवश्यकता नहीं। वह सीधे ही cell के भीतर प्रवेश करके intracellular receptors से combine करते हैं। इनमें से अधिकाँश substances (जैसे steroid hormones) तो cytoplasm में उपस्थित receptors से जुड़ जाते हैं जबकि कुछ (जैसे thyroid hormone) सीधे nucleus में प्रवेश करके intranuclear receptors से जुड़ कर अपने कार्यों को कराते हैं। इन दोनों प्रकार के ही receptors के माध्यम से होने वाले कार्यों की विशेषता यह है कि यह cell में पहले से ही उपस्थित किसी protein के phosphorylation पर निर्भर न रह कर अपने कार्यों के लिए आवश्यक नयी protein का निर्माण करा लेते हैं। इस प्रकार नयी protein के बनने में कुछ अतिरिक्त समय अवश्य लगता है जिससे इनके द्वारा होने वाले कार्य कुछ घंटों से लेकर कुछ दिनों बाद ही प्रकट हो पाते हैं परन्तु इनका प्रभाव काफी लम्बे समय तक बना रह सकता है।
Intracellular receptors के द्वारा कार्य करने वाले यह lipid soluble ligands, cytoplasm में उपस्थित cytoplasmic receptors से combine कर लेते हैं। इसके बाद यह ligand-receptor complex, diffusion अथवा active transport के द्वारा nucleus में पहुँचता है। यहाँ यह अपनी target gene के promoter region से कंबाइन करता है जो उस gene के द्वारा नयी protein के निर्माण के लिए mRNA के transcription को promote या regress कराता है। Genes के इस भाग को specific regulatory sequence (या hormones के विषय में hormone response element) भी कहते हैं। इस प्रकार बना mRNA, nucleus से बाहर निकलकर ribosomes में translation के द्वारा नयी protein का निर्माण कराता है। यह नयी proteins अधिकांशतयः कोई enzyme अथवा structural protein ही होती हैं जो उस ligand के द्वारा होने वाले कार्यों को संपन्न कराती हैं।

Thyroid hormones सीधे intranuclear receptors से ही combine करते हैं जो genes पर ही स्थित होते हैं। यह receptors, एक activated transcription facctor के रूप में कार्य करते हैं एवं उपरोक्त विधि द्वारा नयी proteins का निर्माण कराते हैं। इन intranuclear receptors के माध्यम से कार्य करने वाले thyroid hormones की एक विशेषता यह भी है कि एक बार इन recptors से combine होने के बाद यह अनेक दिनों से लेकर अनेक सप्ताहों तक उसी gene पर लगे रह सकते हैं जहाँ वह इतने लम्बे समय तक protein synthesis करवाते रहते हैं।

Ion channel and enzyme linked receptors
तुम जान चुके हो कि विभिन्न hormones, NT एवं cytokines, cellular receptors से जुड़ कर ही इनके द्वारा अपने signals का transduction करा पाते हैं। इनमें से कुछ receptors, इन कार्यों को स्वयं ही करा सकने में सक्षम होते हैं जबकि अन्य receptors, cell की किन्हीं अन्य machinaries के माध्यम से यह कार्य करा पाते हैं। वास्तव में जो receptors किसी ion channel या enzyme से ही जुड़े होते हैं वे अपने ligand से combine करके सीधे-सीधे इन ion channels को खोल अथवा बंद करके या enzymes को activate अथवा inhibit करके कार्य करते हैं। आओ इनको विस्तार से समझते हैं।

Ion channel linked receptors
यह receptors अधिकांशतयः Na+ channels एवं कभी-कभी K+ अथवा Ca++ channels से सम्बद्ध रहते हैं। अपने ligand से जुड़ते ही यह इन channels को खोल देते हैं अथवा बंद कर देते हैं। इस प्रकार इन channels के माध्यम से इनके ligands, अपनी target cells के membrane potential में परिवर्तन उत्पन्न करते हैं। ध्यान रहे, interneuronal synapses में secrete होने वाले अधिकाँश NT इन्हीं ion channel linked receptors के माध्यम से कार्य करते हैं। स्वाभाविक रूप से इनके द्वारा उत्पन्न प्रभाव क्षणिक ही होता है जो postsynaptic membrane पर अपना प्रभाव उत्पन्न करते ही समाप्त हो जाता है।

Enzyme linked hormone receptors
अपने नाम के अनुसार यह receptors किसी enzyme से linked रहते हैं। अधिकांशतयः यह enzymatic activity इन्हीं receptors में ही निहित होती है। Ligand से combine होते ही उनके यह enzyme activate हो जाते हैं जो किसी chemical reaction को stimulate (कभी-कभी inhibit) कर देते है।। इन्हीं chemical reaction के माध्यम से इन receptors के ligand, target cells में अपना कार्य संपन्न कराते हैं। सामान्यतः यह receptors, cell membrane को केवल एक ही बार पार करते हैं। इनके दो भाग होते हैं। इनके extracellular part पर ligand binding domain होता है जबकि intracellular part में इनकी अपनी enzymatic activity निहित होती है।
Signal transduction में प्रयुक्त होने वाली अधिकाँश प्रक्रियायें, cells की structural अथवा enzymatic proteins में phosphate group के जुड़ने (phosphorylation) से संपन्न होती हैं। तुम जानते हो कि किसी protein में phosphate group जोड़ने वाले enzymes को kinase कहते हैं। इस प्रकार, enzyme linked receptors के intracellular part में मिलने वाला enzyme अधिकांशतयः kinase ही होता है। इनमें से कुछ प्रमुख kinases निम्नांकित हैं।
Tyrosine kinase - जो ATP से एक phosphate group लेकर उससे receptor के ही tyrosine residue का phosphorylation कराकर उसे activate करता है। यह activation, cell में एक cascade of reactions को उत्पन्न करता है जिसमें receptor associated substrate (RAS) के activation से दो अन्य enzymes activate होते हैं, phosphatidyl 3 kinase (PI3K) एवं mitogen activated protein (MAP) kinase । इन्हीं kinases के द्वारा signals का transduction आगे होता जाता है।
Serine/threonine kinase - जो serine अथवा threonine residues का phosphorylation करता है।
Lipid kinase - जो किसी lipid substrate का phosphorylation करता है।
कुछ enzyme linked receptors के intracellular parts, kinases न होकर कुछ दूसरे ही enzyme होते हैं जो activate होने के बाद cell में उपस्थित kinases को activate करा देते हैं। इनमें से प्रमुख enzymes निम्नांकित हैं।
Adenylyl cyclase - यह enzyme, adenosine trinucleotide (ATP) से दो phosphates हटा कर उसे cyclic adenosine mononucleotide (cAMP) में बदल देता है। यह cAMP आगे inactive cAMP dependent protein kinase को activate कराकर उसे active cAMP dependent protein kinase में बदल देता है जो cellular proteins के phosphorylation को बढ़ाता है।
Guanylyl cyclase - Adenylyl cyclase की ही भांति यह enzyme, guanosine trinucleotide (GTP) से दो phosphates हटा कर उसे cyclic guanosine mononucleotide (cGMP) में बदल देता है। यह cGMP आगे inactive cGMP dependent protein kinase को activate कराकर उसे active cGMP dependent protein kinase में बदल देता है जो cellular proteins के phosphorylation को बढ़ाता है।

G proteins and G protein coupled receptors
तुम जान चुके हो कि कुछ ion अथवा enzyme linked receptors, ligand से combine होने के पश्चात ion channels को खोल कर या enzymes को activate कराकर किसी chemical reaction को प्रभावित कराकर उस ligand के actions को संपन्न कराते हैं। इनके विपरीत, कुछ दूसरे cell surface receptors, ligand से combine करने के बाद स्वयं ही कोई कार्य संपन्न नहीं कराते बल्कि cell की ही किसी अन्य protein को activate करा देते हैं जो उस cell की गतिविधियों को प्रभावित करते हैं। G proteins, किसी cell surface receptor से भिन्न दूसरी cell proteins हैं जो उस cell में किसी ligand के actions को execute कराती है। यह ठीक वैसे ही हुआ जैसे अपने देश से भेजा गया कोई पत्र (hormone), किसी दूसरे देश की agency (receptor) के द्वारा receive तो किया गया परन्तु वह agency उस पत्र को स्वयं ही आगे न ले जाकर, उसी देश की किसी courier company (G protein या second messenger) को उसके गंतव्य तक पहुंचाने के लिए दे दे।
शरीर में लगभग 1000 ऐसे cell surface receptors हैं जो G proteins के माध्यम से कार्य कराते हैं। इन्हें G protein coupled receptors (GPCR) कहते हैं। जहाँ ion एवं enzyme linked receptors target cell की cell membrane को एक ही बार पार करते हैं, वहीँ यह GPCR किसी सिलाई के धागे की भांति cell membrane के 7 चक्कर लगाते हैं (7 transmembrane proteins)। इस डोरी का एक छोर (N-terminal) cell के बाहर होता है तथा दूसरा छोर (C-terminal) cell के भीतर। Size में बहुत बड़े protein ligands तो इसके N-terminal पर ही जुड़ते हैं परन्तु छोटी proteins एवं peptides इसके किसी भी extracellular part में जुड़कर इसे activate कर सकते हैं। GPCR का activation इसके intracellular part में कुछ conformational changes उत्पन्न करता है जिससे उसकी G protein binding site expose हो जाती है। इस प्रकार, activated GPCR के activation का परिणाम होता है, उसके intracellular C-terminal part पर G protein का attachment।
G protein वास्तव में तीन अलग-अलग (heterotrimeric) proteins (𝛂, 𝛃 एवं 𝞬) का समूह है जो guanosine nucleotides से जुड़ने की क्षमता होने के कारण G protein कहलाती है। अपनी inactive अवस्था में यह cell के cytoplasm में रहती है जहाँ इसकी 𝛂-subunit, GDP से जुडी रहती है। जैसे ही यह G protein, activated GPCR से जुड़ती है, वह स्वयं भी activate हो जाती है। यह activated G protein अब GDP से अलग होकर GTP से combine कर लेती है। GTP से जुड़ते ही G protein की 𝛂-subunit, 𝛃 एवं 𝞬-subunits से अलग होकर कुछ अन्य intracellular signaling proteins से जुड़ जाती है जिनके द्वारा वह अपना कार्य संपन्न करा सके।
G proteins के द्वारा मुख्य्तः 4 प्रकार से कार्यों का सम्पादन कराया जा सकता है।
Through ion channel - यहाँ तुम एक प्रश्न यह कर सकते हो कि कई ligands तो सीधे-सीधे ही ion channels को प्रभावित कर सकते हैं फिर उसी प्रकार के कार्य के लिए G proteins की मदद लेने की आवश्यकता क्यों पड़ी? ध्यान रहे, जब ligands सीधे-सीधे ही इन ion channels को प्रभावित करते हैं तब उनका प्रभाव अत्यंत rapid एवं brief period के लिए होता है जबकि G proteins द्वारा ion channels पर पड़ने वाला यह प्रभाव, अपेक्षाकृत काफी लम्बे समय तक रह सकता है।
Through second messengers - Activated G protein, कुछ membrane bound enzymes को activate करके कुछ अन्य substances को उत्पन्न कर सकती हैं जो इनके 'message' को आगे ले जाकर ligand के कार्यों को संपन्न करा सकें। क्योंकि इन कार्यों को कराने के लिए पहला message, hormone अथवा NT (first messenger) द्वारा लाया गया था, इसलिए cell के अंदर दोबारा उस message को ले जाने वाले इन substances को 'second messenger' कहते हैं। इनको हम आगे विस्तार से पढ़ेंगें।
Through activation of intracellular enzyme - जिस प्रकार enzyme linked receptors किसी enzyme को सीधे-सीधे activate करते हैं वैसे ही यहाँ GPCR किन्हीं अन्य intracellular enzyme को G proteins के माध्यम से activate करती हैं जो cell में किसी chemical reaction को संचालित करा सके।
Through activation of gene transcription - जिसके द्वारा यह नयी proteins का निर्माण कराकर target cell में structural एवं functional changes उत्पन्न कर सके।
अपना कार्य संपन्न कराने के बाद G proteins में लगी GTP की hydrolysis हो जाती है जिससे वह GDP में बदल जाती है। GTP के GDP में बदलते ही 𝛂 -subunit, target protein से अलग होकर दोबारा 𝛃 एवं 𝞬 subunits से जुड़ जाती है। इससे G proteins दोबारा inacivate होकर GPCR से अलग हो जाती हैं।

Second messenger system
तुम जान चुके हो कि ligand से combine होने के बाद ion linked एवं enzyme linked receptors सीधे-सीधे ही target cell में ligand का प्रभाव उत्पन्न करने लग जाते हैं। इसके विपरीत, अन्य receptors इन्हीं कार्यों को कराने के लिए किन्हीं अन्य intracellular machinery की मदद लेते हैं। यहाँ ligand के द्वारा लाये गये signals तो receptor से होते हुए receptor के intracellular part तक पहुँच गये परन्तु वहां से इसे cell की target site तक जाना शेष है। अब जो भी substances, receptor के intracellular part से cell की target site तक इन signals को ले जाते हैं उन्हें second messenger कहते हैं। यहाँ तुम्हारे मन में एक प्रश्न का उठना स्वाभाविक है कि यदि इन substances को ‘second messenger’ कहा जाता है तब कोई तो substance, first messenger भी होना चाहिए? तुम यह अनुमान स्वयं ही लगा सकते हो कि receptor तक इन signals को कौन लाया था? अर्थात, target cell तक इन signals को लाने वाला substances (hormone, NT अथवा cytokine) ही ‘first messenger’ हुए एवं cell के भीतर इन signals को receptor से target site तक ले जाने वाला substance, second messenger ।
यहाँ प्रश्न यह उठता है कि ये कार्य एक साथ ही क्यों न हो गए? इसके लिए इन अनेकों steps की आवश्यकता ही क्यों पड़ी?तुम जानते हो कि प्रकृति में कोई भी कार्य निरर्थक नहीं होता। अर्थात, ऐसी व्यवस्था जिसमें कोई signal पहले से दूसरे एवं कभी-कभी दूसरे से तीसरे में जा रहा है, इसका भी कोई न कोई उद्देश्य अवश्य होगा। वास्तव में, blood coagulation cascade में भी तो ऐसा ही होता है जहाँ इसका उद्देश्य सम्पूर्ण प्रक्रिया को amplify कराना होता है। अर्थात, signal transduction में भी यह cascade of events वास्तव में इन signals को amplify कराने में ही मदद करती हैं।
यह second messenger system अनेक प्रकार के होते हैं। इनमें से प्रमुख systems निम्नांकित हैं।
1. Adenylyl cyclase- cAMP system
2. Cell membrane phospholipid system
3. Calcium calmodulin system

Adenylyl cyclase- cAMP system
उपरोक्त सभी systems में सर्वाधिक उपयोग में लाया जाने वाला system यही है। सामान्यतः यह GPCR द्वारा प्रयोग में लाया जाता है। GPCR के activation से उत्पन्न हुआ activated G protein, adenylyl cyclase enzyme को activate करता है। यह adenylyl cyclase एक membrane bound enzyme है जो activate होने पर intracellular ATP से 2 phosphate groups हटाकर उसको cAMP में बदल देता है। अब यह cAMP, cAMP dependent protein kinase को activate करता है जो cellular proteins का phosphorylation कराकर ligand के वास्तविक कार्यों को संपन्न कराता है।
कुछ G proteins, adenylyl cyclase enzyme को inhibit भी करती हैं। अब तुम स्वयं ही बता सकते हो कि जो G protein adenylyl cyclase enzyme को activate करेगी वह Gs protein होगी जबकि इसको inhibit करेगी वह Gi protein ।

Cell membrane phospholipid system
कुछ transmembrane receptors अपने intracellular part के द्वारा phopholipase C enzyme से जुड़े रहते हैं। यह enzyme, cell membrane के ही phospholipid, posphatidylinositol biphosphate (PIP2), पर कार्य कर के उससे 2 second messengers उत्पन्न करता है। ये हैं -
Inositol triphosphate (IP3) - यह second messenger, intracellular Ca++ को mobilize करके कार्य करता है। यह intracellular Ca++, mitochondria एवं endoplasmic reticulum से प्राप्त किया जाता है जो मुख्यतः दो कार्यों में प्रयुक्त होता है, smooth muscle contraction एवं cellular secretion ।
Diacylglycerol (DAG) - यह second messenger पुनः एक दूसरे kinase enzyme, protein kinase C, को activate करता है जो cellular proteins का phosphorylation कराकर ligand के कार्यों को संपन्न कराता है। इसके अतिरिक्त, इस DAG molecule का ही एक भाग arachidonic acid भी होता है जो स्वयं में ही अनेकों prostaglandins एवं local hormones को उत्पन्न करता है।
Calcium-calmodulin system
जहाँ DAG द्वारा mitochondria एवं ER का Ca++ mobilize कराकर intracellular Ca++ concentration बढ़ाई जाती है वहीँ इस system में extracellular Ca++ का cell के अंदर प्रवेश बढ़ाया जाता है जिससे वह ligand द्वारा लाये गए signals का कार्य संपन्न करा सके। यह Ca++ का cell में प्रवेश, दो प्रकार की Ca++ channels के द्वारा हो सकता है - Ligand gated Ca++ channels - जो इन channels पर किसी ligand के जुड़ने से खुलती हैं। Voltage gated Ca++ channels - जो Na+ अथवा Ca++ के प्रवेश से membrane potential में आने वाले बदलाव से खुलती हैं।
Cell में प्रवेश करने के बाद यह Ca++ एक protein, calmodulin, से जुड़ जाता है जो aactivate होकर cell में अनेकों kinases (calmodulin dependent protein kinases) को activate या inhibit कराकर cellular proteins के phosphorylation को बढ़ाता अथवा घटाता है। इनमें से एक है smooth muscles में मिलने वाला myosin light chain kinase जो smooth muscles के contraction में प्रयुक्त होती है।

MECHANISMS OF ACTIONS OF NEUROTRANSMITTERS
तुम जानते हो कि शरीर में लगभग 40 NT उपयोग में लाये जाते हैं, जिनमें से सर्वप्रमुख है acetylcholine (Ach) जो ion channels के माध्यम से कार्य करता है। प्रअ¨ इसके अतिरिक्त अन्य NT की कार्यशैली को समझते है। यह दो प्रकार से कार्य कर सकते है।
i) Ion channels
तुम जानते हो कि किसी neuron में impulse का प्रवाह ions के ही माध्यम से होता है। Na - channels के खुलने से Na+ influx बढ़ने पर neuron उत्तेजित होते हैं जिससे नयी impulse उत्पन्न होती है। इसके विपरीत K+ channels खुलने से K+ efflux अथवा Cl- channels के खुलने से Cl- influx के बढ़ने से neuron शांत होते है एवं उसमें नई impulse का प्रवाह रुकता है। इस प्रकार कुछ synapse जो excitatory NT को secrete कराते हैं, वह cation channels खोलकर Na+ influx बढ़ाकर neuronal excitation कराते हैं, जबकि दूसरे जो inhibitory NT को secrete कराते हैं, वह या तो anion channels को खोलकर Cl- influx बढ़ाकर या फिर K+ channels को खोलकर K+ efflux बढ़ाकर neuronal inhibition कराते हैं।
अधिकांशतः ion channels पर कार्य करने वाले NT आकार में छोटे होते हैं, जो इन channels को प्रभावित करके अपना कार्य शीघ्रता से सम्पन्न करते हैं तथा इसके तुरन्त बाद इनका कार्य समाप्त हो जाता है। इस प्रकार से ion channels के द्वारा होने वाले कार्य शीघ्र, परन्तु थोड़े समय (rapid and short acting functions) के लिये होते हैं।
ii) Metobotropic receptor and second messenger system
एक उदाहरण के लिये समझते हैं कि छोटे बच्चे बड़े फुर्तीले होते हैं एवं किसी छोटे से कार्य को दिये जाने पर बड़ी शीघ्रता से उसे कर डालते हैं। परन्तु अनेकों बार यदि किसी कार्य में एक साथ कई कार्यों को सम्पादित कराना हो अथवा एक ही कार्य को लंबे समय तक कराते रहना हो, तब हमें छोटे बच्चों की अपेक्षा व्यस्क व्यक्ति की आवश्यकता पड़ सकती है। ये किसी complicated task को भी उसी समय तथा लम्बे समय तक भी अधिक कुशलता से करा सकते हैं। इसी प्रकार synapses में भी यदि किसी कार्य को लम्बी अवधि तक संचालित करना हो तब तात्कालिक रुप से कार्य करने वाले सरल ion channels की अपेक्षा लम्बी अवधि तक कार्य कर सकने में सक्षम, अपेक्षाकृत complicated receptors की आवश्यकता पड़ती है, जिन्हें metabotropic receptors कहते हैं। इन receptors को संचालित करने के लिये भी small molecule, rapidly acting NT के स्थान पर अपेक्षाकृत बड़े large neuropeptide, slowly acting NT (अथवा growth factors) की आवश्यकता पड़ती है। इस प्रकार के NT कई बार तो सीधे ही इन receptors के माध्यम से अपना कार्य संचालित करा लेते हैं पर अधिकांशतः यह neuron के भीतर एक अलग, नई मशीनरी को उत्तेजित कर देते हैं, जो वह कार्य इन NT के स्थान पर स्वयं सम्पन्न करा देती है। इस नई मशीनरी को second messenger system कराते हैं। यह ठीक उसी प्रकार से हुआ जैसे किसी दूसरे देश में कोई कार्य कराने के लिये, हम अपने अनेकों लोगों को वहां ले जाने के स्थान पर, हम वह कार्य वहीं की एजेन्सी को दे दें। तब शायद वही कार्य अधिक सुगमता से व बेहतर तरीके से सम्पन्न हो सके। Neuropeptide transmitters, metabotropic receptors द्वारा अधिकांशतः कार्य इन्हीं second messenger system के माध्यम से होते हैं, जो अपेक्षाकृत अधिक प्रभावी व दीर्घ अवधि तक जारी रह सकते हैं।