तुम जानते हो कि किसी neuron में impulse का transmission, electrical charges के movement के रूप में होता है। परन्तु दो neurons के मध्य किसी synapse में अथवा neuron एवं इसके effector organ के मध्य यह electrical charges का movement संभव नहीं होता। इसीलिए, इन स्थानों पर इस electrical transmission को किसी अन्य रूप में बदलना होता है जो इन gaps में से होकर भी गुजर सके। वास्तव में, किसी neuron के आखिरी सिरे, axon terminals, एक biological transducer के रूप में ही कार्य करते हैं जो इन electrical impulses को chemical signals में बदल देते हैं। किसी neuronal endings से secrete होने वाले यह chemical substances जो neuronal signals को एक neuron से दूसरे में पहुंचाते हैं, उन्हें neurotransmiters (NT) कहते हैं। इनके अतिरिक्त, कुछ chemical substances ऐसे भी होते हैं जो स्वयं में तो कोई प्रभाव उत्पन्न नहीं कर पाते परन्तु किसी अन्य NT के प्रभावों को modify अवश्य कर लेते हैं। यह neuromodulators कहलाते हैं। आओ इन chemical substances एवं इनकी कार्यप्रणाली को विस्तार से समझते हैं।
अपने आकार के अनुसार यह NT दो प्रकार के होते हैं, कुछ छोटे एवं कुछ बड़े। इन्हीं NT की कल्पना यदि व्यक्तियों के रूप में करो तब इनकी कार्यप्रणाली को बेहतर रूप से समझ सकोगे। आकार में छोटे NT एक चपल बच्चे की भांति होते हैं जो किसी कार्य को बड़ी फुर्ती से कर लाते हैं परन्तु यदि किसी एक ही कार्य को लम्बे समय तक करते रहना हो तब यह बच्चे थक जाने से उसे पूरा नहीं कर पाते। ऐसे लम्बे समय तक चलने वाले कार्यों के लिए किसी बड़े व्यक्ति (जैसे आकार में बड़े NT) की आवश्यकता पड़ती है। यह आकार में छोटे, small molecule NT, rapidly किन्तु shorter acting होते हैं जबकि आकार में बड़े, large molecule neuropeptide NT, slowly किन्तु longer acting होते हैं।
इन दोनों NT के द्वारा signal transduction की प्रक्रिया लगभग एक समान ही होती है। इस प्रक्रिया के कुछ महत्वपूर्ण बिंदु निम्नांकित हैं।
NT are synthesized and stored in neuronal endings - इन सभी NT का निर्माण neurons में ही होता है। Small molecule NT को बनाने के लिए अधिक संसाधनों की आवश्यकता नहीं होती इसलिए इनका निर्माण तो axon terminal में ही करा लिया जाता है। इनको बनाने के लिए आवश्यक energy देने के लिए mitochondria एवं इनको store करने के लिए synaptic vesicles इन axon terminals में होते ही हैं। इनके विपरीत, large neuropeptide NT का निर्माण कराने के लिए अनेकों आवश्यकताएं पड़ती हैं जो neuron के cyton में ही पूरी हो सकती हैं जहाँ neuron के सभी मुख्य orgenelles होते हैं। Cyton में बनने वाले इन neuropeptide NT को axon terminal तक ले जाना पड़ता है जहाँ यह small molecule NT की ही भांति synaptic vesicles में store हो जाते हैं।
Ca++ releases NT from synaptic vesicles - Neuronal impulse के आने पर synaptic vesicles में stored यह NT, nerve ending से release कर दिए जाते हैं। Neurons के चारों ओर के ECF के Ca++ इस प्रक्रिया में सक्रिय भूमिका निभाते हैं। Neuronal impulse के द्वारा उत्पन्न action potential, axon terminal की voltage gated Ca++ channels को खोल देता है। इससे Ca++ neuron के भीतर आकर वहां calmodulin protein से combine करके calmodulin dependent protein kinase enzyme को activate कर देते हैं। इस kinase के द्वारा हुए proteins के phosphorylation के फलस्वरूप synaptic vesicles अपने स्थान के cytoskeleton से छूट कर presynaptic neuronal membrane से आकर जुड़ जाती है तथा वहीं अपने अंदर भरे NT को exocytosis की प्रक्रिया के द्वारा synaptic cleft में release करा देती है।
NT produces its effect through its specific receptors - किसी neuron द्वारा secreted यह NT, synaptic cleft से होते हुए अपने effector organ (postsynaptic membrane, muscle अथवा gland) तक पहुँचता है जहाँ यह अपने specific receptor से मिलकर उस effector organ में अपना प्रभाव उत्पन्न करता है।
कोई NT जिन specific receptors के माध्यम से कार्य करता है, वह भी अनेकों प्रकार (subtypes) के हो सकते हैं। वास्तव में, receptors के यह subtypes ही इस तथ्य का निर्धारण करते हैं कि कोई NT किस प्रकार का कार्य करेगा, वह NT स्वयं नहीं।इस प्रकार, एक ही NT, एक ही समय में, अलग-अलग receptors के माध्यम से, अलग-अलग organs में, अलग-अलग कार्य उत्पन्न कर सकता हैं। इन्हीं receptors को अलग-अलग stimulate अथवा block करके किसी NT के कार्यों को प्रभावित भी किया जा सकता है।
किसी NT के प्रभाव को भली-भांति प्राप्त कर सकने के लिए यह receptors, postsynaptic membrane या effector organ के उस भाग में concentrated होते हैं जो उस releasing neuron के समीप होता है।
स्वाभाविक रूप से small molecule, rapid acting NT को अपना कार्य शीघ्रता से करवाने के लिए उन receptors की आवश्यकता होगी जो शीघ्रता से संचालित हो सकें। इसीलिए यह NT, अधिकांशतयः ligand gated ion channels के माध्यम से कार्य करते हैं जिनका प्रभाव लगभग तुरंत ही आरम्भ होकर कुछ msec में ही समाप्त भी हो जाता है। इनके विपरीत, large molecule, neuropeptide NT अधिकांशतयः GPCR के माध्यम से कार्य करते हैं जो चाहे अपेक्षाकृत देर से ही कार्य करना क्यों न आरम्भ करें पर उनका कार्य प्रभावी रूप से लम्बे समय तक भी चलता रहे। यह receptors केवल postsynaptic membrane या effector organ पर ही नहीं होते, बल्कि जिस neuron से release हो रहे हैं उसी neuron की presynaptic membrane पर भी होते हैं। जहाँ postsynaptic membrane या effector organ पर स्थित receptors इस दूसरे neuron को उत्तेजित करते हैं या effector organ पर NT का प्रभाव उत्पन्न करते हैं, वहीँ presynaptic membrane पर स्थित receptors उसी neuron से होने वाले NT secretion के feedback control का कार्य करते हैं। Synaptic cleft में NT concentration बढ़ जाने पर यह presynaptic receptors, NT release को घटा कर उसके प्रभाव को नियंत्रण में रखने में सहायक होते हैं। जब इन presynaptic receptors के माध्यम से कोई NT अपने ही secretion को प्रभावित करता है तब उन receptors को autoreceptors कहते हैं। कभी-कभी किसी neuron द्वारा release होने वाले NT के अतिरिक्त कोई अन्य chemical substances भी इन presynaptic receptors पर कार्य करके उस NT के secretion को प्रभावित कर देता है। ऐसे में यह receptors, heteroreceptors कहलाते हैं।
यद्यपि presynaptic membrane पर स्थित receptors के माध्यम से NT release को एक सीमा तक नियंत्रण में रखा जा सकता है फिर भी, NT के uncontrolled एवं prolonged exposure से effector organs को बचाने के लिए postsynaptic receptors में एक व्यवस्था और भी होती है। जैसे किसी व्यक्ति के लगातार क्रोध करते रहने से हम उसके इस लक्षण के प्रति उदासीन हो जाते हैं उसी प्रकार किसी NT के uncontrolled एवं prolonged secretion से यह receptors भी अपने ही NT के प्रति उदासीन होते जाते हैं। इसको desensitisation कहते हैं। ऐसा अधिकांशतयः नए receptors के बनने की गति कम हो जाने या इन receptors का postsynaptic membrane से हट कर इसके अंदर cytoplasm में छिप जाने से होता है।
Removal of NT from this site, abolishes action of the NT - कोई NT जब तक अपने receptor से सम्बद्ध रहता है बस तभी तक उसका प्रभाव बना रहता है। इसके अनुसार यदि NT को उसके receptor पर लगा ही छोड़ दिया जाए तब उसके द्वारा उत्पन्न प्रभाव भी बना ही रहेगा। NT के वांछित प्रभाव को प्राप्त कर लेने के बाद उस प्रभाव को लगातार बने रहने से रोकने के लिए NT को effector organ से हटाना आवश्यक है। इसके लिए मुख्यतः 3 विधियां प्रयुक्त होती हैं।
⁃ NT का उसी स्थान पर enzymatic degradation;
⁃ NT का आस-पास के ECF में diffuse हो जाना; तथा
⁃ NT का presynaptic ending द्वारा पुनः reuptake कर लिया जाना। अधिकाँश NT के प्रभाव का निस्तारण इसी reuptake की प्रक्रिया द्वारा किया जाता है। Synaptic cleft से neuronal cytoplasm में होने वाला यह reuptake एक high affinity Na+ dependent membrane transporter के द्वारा संपन्न होता है। यहाँ से इसे दोबारा प्रयोग में लेन के लिए एक अन्य transporter protein के माध्यम से synaptic vesicle में पुनःएकत्रित किया जा सकता है।

Neurotransmitters
Acetylcholine
ACh जिन receptors पर कार्य करता है (AChR) वह मुख्यतः दो प्रकार के होते हैं। Neurons within CNS and emerging out from CNS - प्रथम वह जो CNS के अंदर एवं CNS से बाहर निकलने वाले neurons द्वारा secrete होते हैं अर्थात, neuromuscular junction द्वारा skeletal muscles में अथवा preganglionic neurons द्वारा autonomic ganglia में। क्योंकि experimental studies में nicotine इन receptors पर ACh के समान ही प्रभाव उत्पन्न करता है अतः यह receptors, nicotinic receptors कहलाते हैं। इन दोनों receptors को अलग-अलग लिखने की दृष्टि से जो receptors
Other neurons - द्वितीय वह जो postganglionic autonomic ganglia द्वारा effector organs (smooth muscles अथवा glandular cells) में secrete होते हैं।
Neurons emerging out from CNS
CNS से निकलने वाले सभी neurons का एक विशेष लक्षण होता है। यह सभी acetylcholine secrete करने वाले cholinergic neurons होते हैं। याद करो कि यह neurons कौन-कौन से हो सकते हैं।
Somatic nervous system के neurons जो skeletal muscles तक जाते हैं - जैसे cranial nerves एवं motor neurons
Autonomic nervous system के preganglionic neurons जो autonomic ganglia तक जाते हैं
- parasympathetic एवं sympathetic दोनों Peripheral neurons
Autonomic nervous system के postganglionic neurons जो autonomic ganglia से निकल कर effector organs तक जाते हैं
सभी parasympathetic postganglionic neurons कुछ sympathetic postganglionic neurons जो skin की sweat glands एवं piloerector muscles तक जाते हैं
Acetylcholine
तुमने जाना कि उपरोक्त तीनों NT मुख्यतः CNS के afferent एवं interconnecting neurons में प्रयुक्त होते हैं। इनके विपरीत, CNS से निकलने वाले सभी efferent neurons जो skeletal muscles तक जाते हैं (cranial nerves एवं motor neurons) अथवा preganglionic autonomic neurons, यह सभी acetylcholine secrete करने वाले cholinergic neurons ही होते हैं।
इनके अतिरिक्त, सभी postganglionic parasympathetic neurons एवं कुछ postganglionic sympathetic neurons भी cholinergic होते हैं। किसी motor nerve में मिलने वाले लगभग 8% neurons, postganglionic sympathetic neurons ही होते हैं जो sweat glands, piloerector muscles एवं skeletal muscles को supply करने वाली blood vessels की smooth muscles को innervate करते हैं।
ऐसा नहीं है कि cholinergic neurons केवल peripheral somatic अथवा autonomic nerves में ही मिलते हैं। यह brain के भी कुछ भागों में मिलते हैं जैसे, midbrain के pontomesencephalictegmental cholinergic complex में जो thalamus एवं forebrain को नियंत्रित करता है तथा basal forebrain complex (septal nuclei एवं nucleus basalis) जो dorsal thalamus एवं forebrain को नियंत्रित करते हैं।
सभी small molecule NT की भांति ACh का निर्माण भी nerve terminals के cytoplasm में ही होता है जहाँ से यह एक transporter के माध्यम से secretory vesicle में पहुंचाकर store कर लिए जाते हैं।
Acetyl CoA + choline -----Choline acyltransferase-----> Acetylcholine
किसी nerve impulse के axon terminal तक पहुँचने पर यह ACh, secretory vesicles से निकलकर synaptic cleft में secrete हो जाता है जहाँ से अपना कार्य संपन्न करने के बाद acetylcholinesterase enzyme के द्वारा इसे पुनः choline एवं acetate में तोड़ दिया जाता है। यह choline, axon terminal में वापस ले लिया जाता है (reuptake) जहाँ यह ACh के पुनर्निर्माण में प्रयुक्त हो जाता है।
ACh जिन receptors पर कार्य करता है (AChR) वह मुख्यतः दो प्रकार के होते हैं। CNS से बाहर निकलने वाले neurons से neuromuscular junction या autonomic ganglia में secrete होने वाले ACh के लिए nicotinic receptors एवं postganglionic autonomic neurons द्वारा effector organs (smooth muscles अथवा glandular cells) में secrete होने वाले ACh के लिए muscarinic receptors । यह nicotinic receptors, tubocurarine नामक drug से block होते हैं जबकि muscariinic receptors, atropine से।

Acetylcholine
तुमने जाना कि उपरोक्त तीनों NT मुख्यतः CNS के afferent एवं interconnecting neurons में प्रयुक्त होते हैं। इनके विपरीत, CNS से निकलने वाले सभी efferent neurons जो skeletal muscles तक जाते हैं (cranial nerves एवं motor neurons) अथवा preganglionic autonomic neurons, यह सभी acetylcholine secrete करने वाले cholinergic neurons ही होते हैं।
इनके अतिरिक्त, सभी postganglionic parasympathetic neurons एवं कुछ postganglionic sympathetic neurons भी cholinergic होते हैं। किसी motor nerve में मिलने वाले लगभग 8% neurons, postganglionic sympathetic neurons ही होते हैं जो sweat glands, piloerector muscles एवं skeletal muscles को supply करने वाली blood vessels की smooth muscles को innervate करते हैं।
ऐसा नहीं है कि cholinergic neurons केवल peripheral somatic अथवा autonomic nerves में ही मिलते हैं। यह brain के भी कुछ भागों में मिलते हैं जैसे, midbrain के pontomesencephalictegmental cholinergic complex में जो thalamus एवं forebrain को नियंत्रित करता है तथा basal forebrain complex (septal nuclei एवं nucleus basalis) जो dorsal thalamus एवं forebrain को नियंत्रित करते हैं।
सभी small molecule NT की भांति ACh का निर्माण भी nerve terminals के cytoplasm में ही होता है जहाँ से यह एक transporter के माध्यम से secretory vesicle में पहुंचाकर store कर लिए जाते हैं।
• Acetyl CoA + choline -----Choline acyltransferase-----> Acetylcholine
किसी nerve impulse के axon terminal तक पहुँचने पर यह ACh, secretory vesicles से निकलकर synaptic cleft में secrete हो जाता है जहाँ से अपना कार्य संपन्न करने के बाद acetylcholinesterase enzyme के द्वारा इसे पुनः choline एवं acetate में तोड़ दिया जाता है। यह choline, axon terminal में वापस ले लिया जाता है (reuptake) जहाँ यह ACh के पुनर्निर्माण में प्रयुक्त हो जाता है।
ACh जिन receptors पर कार्य करता है (AChR) वह मुख्यतः दो प्रकार के होते हैं। CNS से बाहर निकलने वाले neurons से neuromuscular junction या autonomic ganglia में secrete होने वाले ACh के लिए nicotinic receptors एवं postganglionic autonomic neurons द्वारा effector organs (smooth muscles अथवा glandular cells) में secrete होने वाले ACh के लिए muscarinic receptors । यह nicotinic receptors, tubocurarine नामक drug से block होते हैं जबकि muscariinic receptors, atropine से।

Norepinephrine एवं epinephrine
तुम जानते हो कि यह दोनों chemical substances, sympathetic actions उत्पन्न करते हैं परन्तु क्या तुम बता सकते हो कि इन दोनों में कोई अंतर भी होता है या नहीं? तुम जानते हो कि यह दोनों adrenal medulla से secrete होते हैं। इस प्रकार से यह दोनों hormones हुए। परन्तु यह दोनों sympathetic neurons से secrete नहीं होते। Sympathetic postganglionic neurons द्वारा NT के रूप में केवल norepinephrine का ही secretion होता है, epinephrine का नहीं। स्मरण रहे, sweat glands एवं piloerector muscles को supply करने वाले sympathetic postganglionic neurons से यह norepinephrine भी secrete नहीं होता। यह neurons, acetylcholine secrete करते हैं अर्थात cholinergic होते हैं। इनके अतिरिक्त, अन्य sympathetic postganglionic neurons, norepinephrine (noradrenaline) secrete करने के कारण noradrenergic होते हैं। क्या इसका अर्थ यह लगाया जाये कि epinephrine या adrenaline केवल एक hormone है, NT नहीं? ध्यान रहे, यह पूर्ण सत्य नहीं है। सत्य यह है कि epinephrine का secretion. sympathetic postganglionic neurons द्वारा नहीं होता जिसके कारण सभी sympathetic postganglionic neurons, noradrenergic ही होते हैं। परन्तु, शरीर में इन sympathetic postganglionic neurons के अतिरिक्त भी अनेकों neurons हैं (विशेषतयः CNS में) जो epinephrine secrete करते हैं अर्थात, adrenergic होते हैं। यूं तो यह adrenergic नाम केवल epinephrine secreting neurons के लिए ही प्रयुक्त होना चाहिए परन्तु व्यवहारिक रूप से यह epinephrine secreting neurons एवं norepinephrine secreting neurons, दोनों के लिए ही प्रयुक्त कर लिया जाता है। Brain में यह noradrenergic neurons, locus ceruleus, pontine A5 cell group, rostral ventrolateral medulla एवं medullary raphe nuclei से आरम्भ होते हैं तथा hypothalamic paraventricular, supraoptic एवं periventricular nuclei व spinal cord के intermediolateral horn में स्थित sympathetic preganglionic neurons को नियंत्रित करते हैं।
Tyrosine —————Tyrosine hydroxyls—————-> Dihydroxyphenylalanine (DOPA)
DOPA ——————-Amino acid decarboxylase—-> Dopamine
Dopamine ———-—Dopamine b hydroxylase—-—> Norepinephrine
Norepinephrine ——PNMT———————————> Epinephrine

Small molecule, rapid acting NT
Glutamate
क्या तुम जानते हो कि CNS में excitatory NT के रूप में सर्वाधिक प्रयुक्त होने वाला NT, glutamate है जो CNS के 75% से भी अधिक excitatory neurotransmissions में प्रयुक्त होता है? Sensory neurons के रूप में CNS में प्रवेश करने वाले अधिकाँश neurons, glutaminergic हो होते हैं। इनके अतिरिक्त, cerebral cortex के भी अनेकों neurons में यह glutamate, NT के रूप में प्रयुक्त होता है।
CNS में इसका निर्माण दो प्रकार से होता है। 1) Kreb's cycle में बने 𝛂-ketoglutarate से एवं 2) amino acid glutamine से।
• 𝛂-ketoglutarate ——-GABA transaminases——-> Glutamate
• Glutamine —————Glutaminase——————-> Glutamate
सभी small molecule NT की ही भांति glutamate भी inotropic channel receptors के माध्यम से कार्य करता है। Na+ channels को खोल कर एवं K+ channels को बंद करके यह एक brief एवं rapid EPSP उत्पन्न कराता है जो तीव्रता के साथ CNS के विभिन्न भागों का excitation कराता है।
इसके अतिरिक्त, cerebellum एवं hippocampus में यह metabotropic receptors के माध्यम से भी कार्य करता है जिनके द्वारा IP3 एवं DAG के माध्यम से Ca++ influx बढ़ाकर इसका प्रभाव धीरे-धीरे उत्पन्न होता है परन्तु अधिक समय तक बना रहता है। इसका यही प्रभाव इन स्थानों पर synaptic plasicity के निर्माण में भी प्रयुक्त होता है।
Ischemia, hypoxia, hypoglycemia एवं trauma के बाद dying CNS cells के चारों ओर (penumbra) की cells में glutamate की अधिक मात्रा के एकत्रित होते जाने से उसमें अत्यधिक Ca++ एकत्रित होता जाता है जो इन cells की death का भी कारण बनता है। इस प्रकार, glutamate का अत्यधिक मात्रा में एकत्रित होते जाना अनेकों neurodegenerative disorders जैसे, Alzheimer disease, Parkinson disease एवं amyotrophic lateral sclerosis उत्पन्न हो सकती हैं। Metabotropic receptors के माध्यम से होने वाले इन Ca++ accumulation को रोक कर ही glutamate receptor antagonist, amantadine, Parkinson disease में लाभकारी सिद्ध होती है।

Gamma amino butyric acid (GABA)
क्या तुम जानते हो कि जिस प्रकार, glutamate CNS का प्रमुख excitatory NT है उसी प्रकार, GABA CNS का प्रमुख inhibitory NT है? तुम जानते हो कि CNS के कुछ भाग, inhibition की प्रक्रिया के द्वारा ही अन्य भागों को नियंत्रण में रखते हैं। इसके अनुसार, brain के regulatory organs जैसे cerebellum, basal ganglia एवं cerebral cortex तथा spinal cord के भी कुछ neurons, GABAminergic होते हैं। आश्चर्य की बात तो यह है कि इस inhibitory NT GABA का निर्माण, excitatory NT glutamate से ही होता है।
• Glutamate -----Glutamate decarboxylase-----> GABA
तुम जानते हो कि किसी neurotransmission को तीव्रता से प्रभावित करने के लिए ionotropic receptors ही सबसे उपयुक्त होते हैं। अतः, GABA के भी अधिकाँश कार्य भी इन्हीं के माध्यम से संपन्न होते हैं। क्योंकि neurotransmission के inhibition के लिए postsynaptic membrane में IPSP उत्पन्न करना पडता है अतः GABA, ionotropic (Cl-) channels को खोल कर Cl- influx के माध्यम से postsynaptic membrane की electronegativity बढ़ाकर उससे हो सकने वाले neurotransmission को inhibit करा देता है।
Glutamate की ही भांति GABA के भी कुछ कार्य metabotropic receptors के माध्यम से भी संपन्न होते हैं। यह GPCR की Gi protein के माध्यम से K+ channels को खोल कर K+ efflux बढ़ाकर एवं Ca++ channels को inhibit करके Ca++ influx घटाकर, neurotransmission को inhibit करता है।
Neurons के अतिरिक्त GABA शरीर में अनेकों स्थानों के body fluids में भी 𝛃-hydroxybutyric acid के रूप में मिलता है। Body fluids में 𝛃-hydroxybutyric acid की यह मात्रा, GABA receptors को लगातार हल्के-हल्के stimulate करती रहती है। इस प्रकार, अनेकों neurons को inhibition में रख कर यह CNS को पहुँच सकने वाले निरर्थक signals (background noise) को घटाने में मदद करते हैं। जरा सोचो, यदि GABA receptors के माध्यम से होने वाले इसी neuronal inhibition को बढ़ा दिया जाये तब उसके क्या प्रभाव होंगें? वास्तव में, अनेकों antianxiety drugs, sedatives, anticonvulsants एवं muscle relaxant drugs भी इसी विधि से कार्य करती हैं।

Glycine
Glutamate एवं GABA के विपरीत, glycine एक dual NT है जो excitatory एवं inhibitory दोनों प्रकार के प्रभाव उत्पन्न कर सकती है। इसका excitatory प्रभाव, glutamate के प्रभाव को बढ़ाकर उत्पन्न होता है जबकि inhibitory प्रभाव, GABA की भांति Cl- channels को खोलकर Cl- conduction को बढ़ाकर। यह मुख्यतः spinal cord के कुछ neurons के द्वारा secrete होता है।