Exogenous pathway - Distribution of lipids obtained from outside source (diet)

Diet द्वारा प्राप्त fats (triglycerides), intestinal lumen में intestinal lipase के द्वारा monoglyceride (glycerol) एवं fatty acids (FA) में तोड़ दिए जाते हैं। यह FA, dietary cholesterol एवं fat soluble vitamins (जैसे retinol) के साथ, bile acids के द्वारा emulsified होकर intestinal villi द्वारा absorb होकर intestinal epithelium (enterocyte) में पहंचते हैं। यहीं FA, glycerol के साथ re-esterified होकर पुनः triglyceride (TG) का निर्माण करते हैं जबकि cholesterol एवं retinol के esterification से क्रमशः cholesteryl esters (CE) एवं retinyl esters (RE) बनते हैं। Absorption के पश्चात् जहाँ glucose एवं amino acids अपने आकार में छोटे होने के कारण सीधे blood capillaries में पहुँच जाते हैं, वहीँ आकार में बड़े होने के कारण TG, CE एवं RE का capillary endothelium से होकर blood में पहुँच पाना संभव नहीं होता। इसीलिए इन substances का absorption, blood के स्थान पर lymph के द्वारा किया जाता है क्योंकि lymph capillaries में endothelium के मध्य fenestrations का size, blood capillaries की तुलना में काफी अधिक होता है। इस प्रकार dietary fats, lymphatic vessels द्वारा absorb होकर cisterna chyli के माध्यम से blood में पहुंचते हैं।
शरीर में यह TG दो प्रमुख कार्यों के लिए उपयोग में लाया जा सकता है - 1) energy substrate के रूप में एवं 2) energy storage के लिए। यहाँ तुम्हें यह समझना होगा कि शरीर की कौन सी cells उपरोक्त कार्यों के लिए TG को किस-किस प्रयोग में लाती हैं। यूं तो शरीर की अधिकाँश cells, glucose को ही energy substrate के रूप में प्रयोग में लाती हैं परन्तु energy substrate के रूप में TG (FA) का प्रयोग मुख्यतः cardiac एवं skeletal muscles में होता है। Energy store के रूप में TG का उपयोग करने करने का कार्य adipose tissues करते है।
इस प्रकार, dietary fats से प्राप्त होने वाले TG का movement, intestine से lymph एवं blood से होते हुए peripheral cells (मुख्यतः cardiac एवं skeletal muscles तथा adipose tissues) की ओर होता है जहाँ से delivery के बाद बचा हुआ TG, अंत में liver को पहुंचा दिया जाता है। ध्यान रहे, intestine से TG के साथ-साथ cholesterol भी absorb होता है जो esterified होने के बाद CE के रूप में chylomicron में pack होकर circulate करता है। यहाँ अंतर मात्र इतना ही है कि TG के विपरीत यह CE, peripheral cells द्वारा उपयोग में नहीं लाया जाता है एवं circulation के अंत में यह liver को ही पहुंचा दिया जाता है। बाहर से प्राप्त हुए (exogenous) fats के इस movement को ही lipids का exogenous pathway कहते हैं जो intestines द्वारा निर्मित chylomicron द्वारा संपन्न होता है।
Chylomicrons का निर्माण enterocytes द्वारा ही किया जाता है। Enterocytes ही इसके apoproteins, ApoA-I एवं ApoB-48 भी उपलब्ध कराती हैं। Chylomicrons का केवल 5% भाग ही CE द्वारा बनता है। Chylomicrons का प्रमुख कार्य है peripheral cells को TG उपलब्ध कराना, जो इसका 85% भाग बनाते हैं। TG, CE, RE, phospholipids एवं ApoB-48 की सम्मिलित packaging से ही chylomicrons का निर्माण होता है। Enterocytes द्वारा नए बने इस chylomicron को nascent chylomicron कहते हैं। Lymphatic vessels से होकर systemic circulation में पहुँचने के बाद यही nascent chylomicrons, HDL से ApoA-II, ApoA-V, ApoC-II एवं ApoE प्राप्त करके mature chylomicrons बनाते हैं जो peripheral cells को TG उपलब्ध कराता है।
ध्यान रहे, peripheral cells भी TG को सीधे-सीधे ही उपयोग में नहीं ला पातीं। ऐसा इसलिए क्योंकि आकार में बड़ा होने के कारण TG, cell membrane को पार नहीं कर पाता। अतः enterocytes में absorption की ही भांति इन peripheral cells के बाहर भी TG को FA एवं glycerol में तोड़ना पड़ता है। इसके लिए cardiac muscles, skeletal muscles एवं adipose tissues के निकट की blood capillaries में भी lipases की व्यवस्था रहती है। क्योंकि यह lipase, lipoproteins (chylomicron) पर कार्य करते हैं इसीलिए इन्हें lipoprotein lipase (LPL) कहते हैं। HDL से प्राप्त ApoA-V एवं ApoC-II की मदद से chylomicrons, LPL से जुड़कर इसे activate कर देते हैं जो TG पर कार्य करके इससे FA एवं glycerol उत्पन्न करता है। Circulation में उत्पन्न यह FA, peripheral cells में प्रवेश करके oxidation के द्वारा energy उत्पन्न करते हैं अथवा glycerol के साथ re-esterified होकर TG का निर्माण करते हैं। FA की कुछ मात्रा, जो cells में प्रवेश नहीं कर पाती, वह plasma albumin के साथ जुड़कर circulate होती रहती है (free fatty acid - FFA) तथा बाद में liver (एवं अन्य peripheral cells) के द्वारा प्रयोग में लायी जा सकती है। ध्यान रहे, plasma albmin से bound होने के बाद भी इन FFA को 'free' इसके unesterified (fatty acids से free) होने के सन्दर्भ में कहा जाता है।
इस प्रकार, chylomicron के core में स्थित TG की lipolysis होते जाने से chylomicron का core क्रमशः कम होता जाता है। Core material की इस shrinkage के फलस्वरूप chylomicron की surface layer, ढीली होकर लटकने लगती है। Circulation में HDL के संपर्क में आने पर यह 'extra' surface layer, chylomicron से HDL को transfer कर दी जाती है जिसके फलस्वरूप छोटे chylomicron का निर्माण होता है जिसे chylomicron remnant कहते हैं। ध्यान रहे, इसी surface layer में phospholipids, cholesterol एवं apolipoproteins (मुख्यतः ApoA एवं ApoC) होते हैं जो अब HDL में पहुँच जाते हैं। इस प्रकार, extra surface layer से युक्त HDL अब और अधिक cholesterol या CE एकत्रित कर सकने में सक्षम हो जाता है।
Peripheral cells को TG एवं HDL को extra surface layer पहुँचाने के बाद chylomicron (अब chylomicron remnant) का कोई कार्य शेष नहीं बचता। 80-90% TG के निकल जाने के बाद यह chylomicron remnants अब मुख्यतः CE से युक्त रह जाते हैं। Circulation में रहते हुए liver में पहुँचने के बाद, hepatocytes पर उपस्थित LDL receptor like protein (LRP) से जुड़कर, इन chylomicron remnant particle का hepatocyte में uptake करा लिया जाता है। Chylomicron remnants की surface पर उपस्थित ApoE एवं ApoB-48, इनको LRP से जुड़ने में मदद करते हैं। Hepatocytes के lysosomes में CE को पुनः hydrolyse करा कर FA एवं cholesterol बना लिया जाता है। Cholesterol का उपयोग bile में excretion तथा अन्य metabolic activities के लिए कर लिया जाता है जबकि शेष TG, hepatic TG pool में सम्मिलित हो जाते हैं।

Endogenous pathway - Distribution of lipids obtained from de novo synthesis
भोजन के उपरांत तो शरीर की energy requirement भोजन से मिलने वाले glucose एवं TG (FA) से पूरी होती रहती है। Digestion के प्रारंभिक 3-4 hours के बाद जब यह supply समाप्त हो जाती है तब शरीर की इस energy requirement को पूरा करने का दायित्व liver पर आ जाता है। इसके लिए वह hepatic glycogen store से glycogenolysis के द्वारा glucose तथा अपने hepatic TG store से TG को उत्पन्न करता है।
यहाँ प्रश्न यह उठता है कि liver में TG की synthesis किस प्रकार से होती है? तुम जानते हो कि इसके 2 components होते हैं, fatty acids एवं glycerol । Liver को यह FA मुख्यतः 3 sources से मिलता है, 1) peripheral fat की lipolysis से उत्पन्न free fatty acids से, 2) hepatocytes में endocytosis के द्वारा लिए गए chylomicron remnants की metabolism से, एवं 3) hepatocytes में ही de novo synthesis के द्वारा। FA एवं glucose की उपलब्धता ही liver में हो रही इस TG synthesis को प्रभावित करती है। यदि peripheral lipolysis से अधिक मात्रा में FA उत्पन्न हो रहा है या uncontrolled diabetes में plasma glucose का स्तर अधिक बढ़ा हुआ है तब इनके फलस्वरूप hepatic TG की synthesis भी बढ़ जाती है।
Enterocytes में बनने वाले chylomicron की ही भांति hepatocytes के endoplasmic reticulum में इस TG को CE, phospholipids एवं ApoB-100 के साथ pack करके एक भिन्न lipoprotein का निर्माण करती हैं जिसे very low density lipoprotein (VLDL) कहते हैं। VLDL एवं chylomicrons में अनेकों समानताएं होने के साथ-साथ कुछ असमानताएं भी हैं – आकार में VLDL (25-75 nm), chylomicron (75-1200 nm) से काफी छोटा होता है ।
VLDL का TG content (55%), chylomicron (85%) की तुलना में काफी कम होता है जबकि cholesterol या CE content काफी अधिक (15% vs 5%) । इस प्रकार, VLDL में cholesterol to TG ratio 1:4-1:5 होता है जबकि TG में 1:15-1:17 । TG content कम होने के कारण से ही VLDL, chylomicrons की तुलना में कम buoyant होते हैं। Hepatocytes के द्वारा secrete होने के कारण VLDL में hepatocytes में बनने वाला ApoB, ApoB-100 होता है जबकि enterocytes में बनने वाले chylomicrons में यही ApoB, enterocytes में बनने वाला ApoB-48 होता है।
इस प्रकार liver से circulation में पहुँचाने वाले यह VLDL particles, nascent VLDL कहलाते हैं। ऐसा इसलिए क्योंकि lipoproteins के रूप में अभी इनके पास मुख्यतः ApoB-100 (एवं थोड़ी मात्रा में ApoA, ApoC एवं ApoE) ही होते हैं। Circulation के दौरान VLDL का कुछ TG, HDL के cholesteryl ester transfer protein (CETP) के माध्यम से CE से exchange होता रहता है। इसके अतिरिक्त, VLDL की surface पर उपस्थित cholesterol भी HDL में transfer होता जाता है जो HDL में उपस्थित LCAT enzyme के माध्यम से CE में परिवर्तित होकर पुनः VLDL में वापस आ जाता है। इस प्रकार, VLDL का TG content घटता जाता है एवं CE content और भी बढ़ता जाता है। इसी प्रक्रिया में VLDL, HDL से उसके ApoC एवं ApoE भी acquire कर लेते हैं जिससे mature VLDL का निर्माण होता है। यही ApoE, IDL को hepatocytes पर उपस्थित receptors से जोड़ने एवं receptor mediated endocytosis में मदद करते हैं।
Nascent VLDL के TG content के घटने से VLDL particle का आकार भी छोटा होता जाता है जिससे इसका surface coat ढीला होकर लटकने लगता है। यही excess surface coat अपने phospholipid एवं apoproteins (ApoA एवं ApoC) के साथ HDL particles में pass कर दिया जाता है। याद करो, यही प्रक्रिया तो nascent chylomicrons के साथ भी होती है। इस प्रकार तुम समझ सकते हो कि दोनों TG rich particles (chylomicrons एवं VLDL) अपने TG, ApoA एवं ApoC, nascent HDL को दे देते हैं एवं इनके एवज में CE एवं ApoE ग्रहण कर लेते हैं। इस प्रक्रिया में nascent chylomicrons एवं VLDL, mature chylomicrons एवं VLDL में परिवर्तित हो जाते हैं एवं nascent HDL, mature HDL में।
Chylomicrons की ही भांति VLDL भी, cardiac एवं skeletal muscles तथा adipose tissues की blood capillaries में, LPL के action के द्वारा FA एवं glycerol उत्पन्न करता है जो इन tissues के द्वारा energy substrate अथवा energy storage के रूप में प्रयुक्त होते हैं। TG content कम होते जाने से VLDL का आकर छोटा होता जाता है। अब यह intermediate density lipoprotein (IDL) (size 25-35 nm) कहलाता है। Peripheral tissues को TG supply करने के पश्चात् liver से होकर दोबारा circulate होते समय, क्रमशः40-60% IDL particles, ApoE की मदद से, hepatocyte surface पर लगे receptors से endocytosis के द्वारा remove कर लिए जाते हैं। VLDL particles एक ही आकार के नहीं होते। बड़े आकार के VLDL particles से TG निकलने के बाद IDL का निर्माण होता है जबकि अपेक्षाकृत छोटे आकार के VLDL particles से IDL से छोटे low density lipoprotein (LDL) particles (size 20-25 nm) का निर्माण होता है। उपरोक्त सभी lipoproteins में LDL का CE content सर्वाधिक होता है जिसके कारण वह सर्वाधिक atherogenic भी होते हैं। LDL बनने तक इन particles में केवल एक ही apoprotein, ApoB-100, शेष बचती है जो इन्हें LDL receptors से जुड़कर इनकी endocytosis में मदद करती है। याद रहे, IDL को इन्हीं receptors से जुड़ने में ApoE की आवश्यकता होती है।
जैसा कि हम पहले discuss कर चुके हैं, chylomicrons के ApoB 48 के स्थान पर VLDL में ApoB 100 होते हैं। इसके अतिरिक्त, दोनों lipoproteins के दूसरे सभी apoproteins (ApoA, ApoV, C-I, C-II, C-III एवं ApoE) समान ही होते हैं। VLDL के IDL में बदलने के समय इसमें से ApoA, ApoV एवं ApoC भी निकल जाते हैं एवं IDL से LDL बनने के समय ApoE भी अन्य lipoproteins पर चला जाता है। इस प्रकार, LDL में केवल एक ही lipoprotein (ApoB 100) बचा रह पाता है जो इसके hepatic uptake में मदद करता है।
ध्यान रहे, यह LDL receptors, hepatocytes के साथ-साथ peripheral cells पर भी होते हैं जो इन peripheral cells को CE भी उपलब्ध करते हैं। इन cells की lysosomal vesicles में इस CE की hydrolysis से cholesterol एवं FA उत्पन्न होते हैं जो पुनः acyl CoA cholesterol acyltransferase enzyme (ACAT) की मदद से CE का निर्माण कर सकते हैं। तुम्हें याद होगा कि HMG CoA reductase enzyme की मदद से यह peripheral cells स्वयं भी LDL की biosynthesis करती हैं। इस प्रकार, यह दो भिन्न-भिन्न प्रक्रियाएं निर्धारित करती हैं कि किसी peripheral cells का cholesterol content कितना होगा। LDL द्वारा अधिक मात्रा में cholesterol उपलब्ध कराये जाने पर cell में cholesterol की biosynthesis घट जाती है जबकि cell का cholesterol content अधिक बढ़ जाने पर उसके द्वारा LDL uptake घट जाता है।
Metabolic syndrome एवं type 2 diabetes जैसी स्थितियों में insulin resistance के कारण blood में triglyceride levels बढ़ने लग जाते हैं। ऐसे में, CETP enzyme के माध्यम से यह TG, LDL के CE से exchange होता जाता है जिससे LDL particles का CE content कम होकर TG content बढ़ जाता है। यही TG जब lipoprotein lipase enzyme के द्वारा hydrolyse करा दिया जाता है तब आकार में अत्यंत छोटे LDL particles का निर्माण होता है जिनमें CE एवं TG दोनों ही बहुत कम मात्रा में बचे होते हैं। CE rich सामान्य LDL particles (phenotype A) के विपरीत, यह CE एवं TG poor, small dense LDL (phenotype B) का oxidation अथवा glycosylation अधिक सरलता से हो जाता है। यही oxidized या glycosylated small dense LDL macrophages के द्वारा phagocytose किये जाने पर foam cells का निर्माण करते हैं जो vessel wall में जमा होकर atherosclerosis का कारण बनते है। इनके अतिरिक्त, LDL के कुछ particles में ApoB 100 के साथ-साथ एक अन्य apoprotein, apoprotein-a भी मिलता है। Apoprotein-a युक्त इन LDL particles को lipoprotein-a कहते हैं। Small dense LDL की ही भांति lipoprotein-a भी अत्यंत atherogenic होते है।

HDL and reverse cholesterol transport
Reverse cholesterol transport नाम से ही यह आभास होता है कि इसमें cholesterol का transport विपरीत दिशा में हो रहा होगा। जरा सोचो, ऐसा क्यों होता है? Endogenous एवं exogenous lipid (triglyceride) transport में तो TG के रूप में energy substrate, liver (endogenous) एवं intestine (exogenous) से peripheral cells की ओर प्रवाहित होता है। ऐसा इसलिए क्योँकि इन्हीं दोनों organs में TG का निर्माण होता है जिसकी आवश्यकता सम्पूर्ण शरीर को होती है। परन्तु cholesterol के साथ ऐसा नहीं होता। ध्यान रहे, cholesterol का निर्माण शरीर की प्रत्येक cell में होता है अतः इसे liver से लेकर प्रत्येक cell तक पहुँचाने की आवश्यकता नहीं होती। इसके विपरीत, इन cells में बने excess cholesterol को शरीर से बाहर निकलने के लिए इन्हें liver की आवश्यकता होती है जो bile के माध्यम से, अथवा intestine, जो सीधे-सीधे इन्हें intestinal lumen में secrete कर सके। TG transport के विपरीत दिशा में होने के कारण ही यह प्रक्रिया reverse cholesterol transport कहलाती है जो high density lipoproteins (HDL) के द्वारा संपन्न की जाती है।
अन्य lipoproteins की ही भांति HDL particles की synthesis भी intestine एवं liver में ही होती है। आरम्भ में इसमें केवल unesterified cholesterol, phospholipids एवं ApoA-1 ही होते हैं। Point of origin (hepatocytes एवं enterocytes) से HDL particles तक इन तीनों substances को पहुँचाने में एक membrane bound protein, ATP binding cassette A1 (ABCA-1) protein मदद करती है। अब तक तुम यह जान ही चुके हो कि यह तीनों substances, lipoprotein molecules की surface layer के ही भाग होते हैं। इस स्थिति तक HDL particles के core में कुछ न होने के कारण वह spherical न बन कर चपटा, एक disc के आकार का रहता है जिसे nascent HDL particle कहते हैं
Nascent HDL particle, circulation में रहते हुए peripheral cells से cholesterol एकत्रित करता रहता है। Hepatocytes की भांति ही ABCA-1, macrophages एवं peripheral cells में भी उपस्थित होता है जो cholesterol को इन cells से HDL particles में transfer करने में सहायक होता है। ABCA-1 protein के अतिरिक्त, इन peripheral cells में उपस्थित scavenger receptor B1 (SR-B1) भी इस cholesterol uptake में मदद करते हैं। याद करो, यह cholesterol, HDL particles के surface layer में मिलता है। यहाँ यह प्रश्न तुम्हारे मन में आना चाहिए कि एक lipid molecule होते हुए भी cholesterol, surface पर रहते हुए, blood के fluid medium के साथ किस प्रकार रह पाता है? इसके अतिरिक्त, यही प्रश्न दूसरे lipid molecules, phospholipids, के लिए भी उठना चाहिए। याद रहे, cholesterol एवं phospholipid, दोनों polar molecules हैं जिनका एक pole तो hydrophobic होता है परन्तु दूसरा hydrophilic । Cholesterol molecule के जिस pole पर alcohol moiety होती है एवं phospholipid के जिस pole पर phosphate moiety होती है, वह hydrophilic होते हैं। इनके कारण ही यह दोनों molecules, amphipathic कहलाते हैं। HDL particle की surface पर लगते समय इन दोनों molecules के hydrophilic ends बाहर की ओर एवं इनके hydrophobic ends भीतर की ओर लगे रहते हैं।
परन्तु, surface layer पर cholesterol store करने की भी एक सीमा होती है। इससे अधिक cholesterol आने पर उसके esterification से (fatty acid के addition से) उसे cholesteryl ester (CE) में बदल दिया जाता है जो nonpolar होने के कारण surface पर नहीं रह सकता। इस CE को HDL के भीतर (core में) एकत्रित कर लिया जाता है जिससे HDL particles क्रमशः discoidal से spherical आकार ग्रहण करते जाते हैं।। Cholesterol को CE में बदलने का कार्य एक enzyme, lecithin cholesterol acyltransferase (LCAT) के द्वारा संपन्न होता है।
Circulation में रहते हुए HDL एवं अन्य lipoproteins लगातार अपने-अपने lipid contents को परस्पर interchange करते रहते हैं। क्योंकि HDL के अतिरिक्त अन्य lipoproteins में LCAT enzyme नहीं होता इसलिए वह अपने cholesterol को CE में परिवर्तित करने के लिए HDL को देते रहते हैं। बाद में इसी CE को HDL, अन्य ApoB containing lipoproteins (chylomicron, VLDL, IDL एवं LDL) से TG के बदले exchange कर लेता है। यह प्रक्रिया cholesteryl ester transfer protein (CETP) enzyme की मदद से संपन्न होती है। इसके फलस्वरूप, HDL particles का CE content क्रमशः घटता जाता है तथा TG content क्रमशः बढ़ता जाता है। तुम जान चुके हो कि इन ApoB containing lipoproteins (मुख्यतः chylomicron एवं VLDL) के TG content के घटते जाने से जैसे-जैसे इनका आकार छोटा होता जाता है, उनकी surface layer ढीली होकर लटकने लग जाती है। वहीँ दूसरी ओर, HDL particle को इस अतिरिक्त TG को ग्रहण करने के लिए अतिरिक्त surface layer की आवश्यकता पड़ती है। इसीलिए TG के साथ-साथ यह extra surface layer भी chylomicron एवं VLDL से HDL particles में transfer करा दिया जाता है। इस surface coat के प्रमुख content, phospholipids, को transfer करने का यह कार्य HDL के एक दूसरे enzyme, phospholipid transfer protein (PLT) के द्वारा संपन्न होता है। याद करो, इसी surface coat में ही तो अनेकों apoproteins भी होते हैं जो इस प्रक्रिया में HDL को प्राप्त होते जाते हैं।
Lipids के इस interchange के बाद बचे CE को liver तक पहुँचाने के लिए HDL particles, hepatocyte surface पर लगे scavenger receptor class B-1 (SR-B1) से जुड़ते हैं जहाँ इनका CE, hepatocytes में transfer हो जाता है। इस प्रकार, जहाँ एक ओर peripheral cells में उपस्थित SR-B1, इन peripheral cells से nascent, young एवं small HDL में cholesterol transport में मदद करते हैं वहीँ hepatocytes में उपस्थित SR-B1, यही cholesterol transport, mature एवं large HDL particles से hepatocytes में करवाने में सहायक होते हैं।
Cholesterol को peripheral cells से liver तक पहुँचाने के बाद HDL particles इस receptor से अलग होकर circulation में आ जाते हैं एवं दोबारा यही चक्र आरम्भ कर देते हैं। इस प्रकार, HDL द्वारा liver को cholesterol की यह delivery दो माध्यमों से की जाती है - 1) directly स्वयं HDL के द्वारा, एवं 2) ApoB containing lipoproteins के द्वारा (जो metabolise होकर अंत में LDL एवं chylomicron remnant बनाते हैं) । Hepatocytes इस CE की hydrolysis से cholesterol उत्पन्न करती हैं जो या तो directly अथवा bile acids में परिवर्तित करके, bile में secrete करा दिया जाता है जो intestine में पहुँच कर fats के absorption में मदद करता है।

HDL particles द्वारा होने वाले इस lipid exchange को एक बार पुनः संक्षेप में लिखते हैं -
1. ABCA-1 एवं SR-B1 के द्वारा peripheral cells से cholesterol एकत्रित करना
2. LCAT के द्वारा इस cholesterol को CE में बदलना
3. LCAT के ही माध्यम से VLDL, IDL एवं LDL के cholesterol को CE में बदलना
4. SR-B1 के माध्यम से कुछ CE को directly liver में पहुंचा देना
5. CETP के द्वारा इस CE को VLDL, IDL एवं LDL से TG के बदले exchange कर लेना, जो बाद में इसे liver तक पहुंचा सकें
6. Nascent chylomicrons एवं nascent VLDL को ApoC एवं ApoE देना एवं उनसे उनकी extra surface layer स्वयं प्राप्त करना
7. Reverse cholesterol transport की इस जिम्मेदारी को निभाने के बाद स्वयं TG enriched HDL particle में बदल जाना
यह TG enriched HDL particles दो enzymes के संपर्क में आते हैं -
Hepatic lipase - जो इनका TG metabolise करा देता है, तथा
Endothelial lipase - जो इनका phospholipid metabolise करा देता है
इस metabolism के अंत में बचने वाला HDL particle, बहुत ही छोटे आकार का होता है जो बड़ी आसानी से kidneys में उपस्थित HDL receptors (HDL-R) से जुड़कर excrete करा दिया जाता है।

Lipoproteins
तुम जानते हो कि oil एवं water एक दूसरे में नहीं घुलते परन्तु इनके mixture को shake करने पर वह दोनों एक emulsion के रूप में स्थिर हो जाते हैं। इसी प्रकार, lipids भी water insoluble होने के कारण water based blood में घुलते तो नहीं हैं परन्तु blood के द्वारा transport किये जाने के समय एक emulsion का रूप ले लेते हैं। Lipoproteins वास्तव में ऐसे ही microemulsion के particles हैं जिनके द्वारा blood से होकर lipids का transportation होता है।
Blood के द्वारा lipids का यह transportation मुख्यतः 3 channels में होता है।
1. भोजन के पश्चात, भोजन द्वारा मिले lipids को intestine से absorb करके peripheral cells एवं liver तक पहुंचाना
2. भोजन के digestion एवं absorption के पूर्ण होने के बाद peripheral cells की lipids की आवश्यकता को पूर्ण करने के लिए liver द्वारा released lipids को peripheral cells तक पहुंचाना
3. Peripheral cells द्वारा बनने वाले excess cholesterol को excretion के लिए liver एवं intestine तक वापस पहुँचाना
ध्यान रहे, उपरोक्त transportation के दौरान lipids को blood के अतिरिक्त भी कई अन्य liquid mediums से गुजरना पड़ता है। Intestine से absorption के बाद lymph में एवं blood capillary से निकलकर दूर स्थित peripheral cell तक पहुँचने के लिए interstitial fluid में से होकर गुजरने के लिए भी lipids को lipoproteins की आवश्यकता पड़ती है। इसके अतिरिक्त dietary cholesterol, long chain fatty acids एवं fat soluble vitamins के absorption में भी lipoproteins सहायक होते हैं।
क्या तुम बता सकते हो कि lipoproteins द्वारा transport किये जाने वाले lipid particles कौन-कौन से हो सकते हैं? वास्तव में cholesterol, cholesterol esters, triglycerides एवं phospholipids ही वह मुख्य lipid particles हैं जो इन lipoproteins के द्वारा transport किये जाते हैं। इनके अतिरिक्त, fat soluble vitamins भी water insoluble एवं hydrophobic होने के कारण इन्हीं lipoproteins के द्वारा transport किये जाते हैं। परन्तु ध्यान रहे, lipoprotein particles में इन lipids का composition सदा एक जैसा ही नहीं रहता। ये एक फेरीवाले की गठरी की भांति होते हैं जिसमें सुबह निकलते समय जो सामान होता है वह दिन भर बिकने एवं बदलते जाने के बाद लौटते समय तक बिलकुल अलग हो चुका होता है। Liver एवं intestine से निकलते समय इनमें peripheral tissues को सप्लाई करने के लिए triglyceride, cholesterol एवं fat soluble vitamins होते हैं जबकि वहां से वापस लौटते समय यह peripheral tissues के excess cholesterol को लेकर liver एवं intestine तक पहुंचाते हैं। इसको हम आगे विस्तार में समझेंगें।
तुम्हें याद होगा कि किसी cell membrane में hydrophilic एवं hydrophobic components किस प्रकार व्यवस्थित होते हैं। Lipoproteins में भी water insoluble, hydrophobic lipids के लिए कुछ ऐसी ही व्यवस्था होती है। वास्तव में lipoproteins में भी water insoluble, hydrophobic lipids (triglyceride एवं cholesteryl esters) को centre में रख कर इसके चारों और hydrophilic lipids एवं proteins की coating कर दी जाती है जिससे वह water based blood के संपर्क मैं रह सके। जरा सोचो, यह hydrophilic lipids कौन से होते होंगे? याद करो, cell membrane के दोनों ओर भी तो phospholipids लगे रहते हैं जिनका बाहरी छोर hydrophilic होता है एवं भीतरी hydrophobic । एक ही molecule में hydrophobic एवं hydrophilic दोनों ends (poles) होने के कारण phospholipids, bipolar या amphipathic कहलाते हैं। Lipoproteins में भी phospholipids के hydrophilic छोर बाहर की ओर होते हैं जो blood के संपर्क में रह सकते हैं एवं hydrophobic छोर भीतर की ओर जो lipids के संपर्क में रह सकें। इन दोनों में मुख्य अंतर यही है कि cell membrane, lipid की bilayer होती है जबकि इसके विपरीत lipoprotein की surface membrane, lipid की monolayer ।
Phospholipids के अतिरिक्त, lipoproteins के outer coat में proteins भी होते हैं जिन्हें यहाँ apoproteins कहते हैं। यह वास्तव में किसी फेरीवाले के barcoaded badge की भांति होते हैं जिनके द्वारा इन lipoproteins को विभिन्न स्थानों पर प्रवेश मिलता है एवं सामान (lipids) लेने एवं देने की अनुमति मिलती है। इस प्रकार यह apoproteins ही lipoproteins के विभिन्न receptors से जुड़ने में मदद करते हैं जहाँ यह metabolize होते हैं तथा विभिन्न enzymes के cofactor के रूप में भी कार्य करते हैं जो इनके lipid contents को आवश्यकतानुसार परिवर्तित कर सकें। Phospholipids एवं apoproteins के अतिरिक्त, कुछ unesterified free cholesterol भी lipoproteins के outer coat में लगे रहते हैं। ध्यान रहे, cholesterol molecule में भी इसका alcohol containing end, hydrophilic होता है जिसके कारण यह lipoproteins की surface coating में रह सकते हैं। इन unesterified free cholesterol के विपरीत, इनके esterification (fatty acid के जुड़ने) से बने cholesteryl esters में यह गुण नहीं होता। पूर्णतयः hydrophobic होने के कारण उन्हें lipoproteins के core में एकत्रित करना पड़ता है।
तुम जानते हो कि किसी mixture को centrifuge किये जाने पर उसमें उपस्थित particles अपने वजन के अनुसार अलग-अलग levels में व्यवस्थित हो जाते हैं। इसी प्रकार, blood को भी ultracentrifuge किये जाने पर इसमें उपस्थित (immiscible) lipoprotein particles भी अपने-अपने वजन एवं density के अनुसार अलग-अलग strata बना लेते हैं जिसका उपयोग इन्हें classify करने में किया जाता है। तुम जानते हो कि fat की density water से कम होती है। अतः, जिन lipoprotein particles में lipids की मात्रा जितनी अधिक होगी वह size में उतने अधिक बड़े परन्तु density में उतने कम होंगें। Blood के ultracentifugation में, सर्वाधिक buoyant होने के कारण वह ऊपरी stratum पर एकत्रित होते हैं। इसके विपरीत, कम lipid वाले lipoprotein particles size में छोटे, परन्तु density में अधिक एवं buoyancy में सबसे कम होने के कारण निचले stratum पर एकत्रित होते हैं। इस प्रकार, lipoproteins को निम्न रूपों में classify किया जा सकता है।

Lipoprotein Diameter (nm) Chol/CE (%) Triglyceride (%) Protein (%)
Chylomicron 75-1200 5 85 2
VLDL 25-75 15 55 10
IDL 25-35 40 25 20
LDL 20-25 50 5 20
HDL 5-10 20 3 50
Apoproteins - the protein component of lipoproteins
ApoB - यह सर्वप्रमुख एवं सबसे बड़ी apoprotein है जो सभी प्रकार के lipoprotein molecules के structure का मुख्य भाग बनाती है। Lipids के transportation की आवश्यकतानुसार, lipoproteins का निर्माण स्वाभाविक रूप से intestine एवं liver में होता है। यही दोनों organs, ApoB एवं अन्य apoproteins को भी बनाते हैं। यह अनुमान लगाया जा सकता है कि protein synthesis की यह machinery, intestine की अपेक्षा liver में अधिक बेहतर होनी चाहिए। इसीलिए, liver द्वारा बनने वाली यह ApoB (full length ApoB-100), intestine के द्वारा बनने वाली ApoB (shorter ApoB-48)से अधिक विकसित होती है। इसीलिए, जिन lipoproteins का निर्माण intestine में होता है (chylomicron) उनमें ApoB की ApoB-48 form लगी होती है जबकि liver में बनने वाली lipoproteins (VLDL, IDL एवं LDL) में ApoB की ApoB-100 form लगी होती है।
ApoB-100, VLDL, IDL एवं LDL molecules को liver में स्थित LDL receptor से जुड़कर hepatocytes में receptor mediated endocytosis में भी मदद करती है।
ApoB-48 में LDL receptor ligand region नहीं होता जिसके कारण से chylomicrons एवं chylomicron remnants के hepatic uptake में इसकी कोई भूमिका नहीं होती। Chylomicrons एवं chylomicron remnants का hepatic uptake, ApoE के द्वारा संपन्न होता है।
ApoA - यह मुख्यतः HDL molecules में मिलती है। यह भी अनेक प्रकार की होती हैं, ApoA-I, ApoA-II एवं ApoA-V । इनका भी निर्माण liver एवं intestine में होता है। इनमें से ApoA-I लगभग सभी HDL molecules पर मिलती है जबकि ApoA-II लगभग 2/3 HDL molecules पर। यह दोनों HDL molecules की structural proteins हैं।
ApoA-I, LCAT enzyme के activation में भी मदद करती है जो cholesterol को cholesteryl ester में बदलने में मदद करता है।
ApoA-V, LPL enzyme के activation में भी मदद करती है जो triglyceride को fatty acids एवं glycerol में बदलने में मदद करता है।
ApoC एवं ApoE मुख्यतः triglyceride rich lipoproteins पर मिलती हैं जो इनकी metabolism एवं clearance का निर्धारण करती हैं।
इन apoproteins के विषय में एक रोचक तथ्य यह है कि ApoB के अतिरिक्त (जो कि बहुत बड़ी protein है) अन्य सभी apoproteins, lipoprotein molecules के मध्य, एक से दूसरे molecule में exchange भी की जा सकती हैं।

Dyslipidemias
Lipoprotein metabolism की गड़बड़ियों से उत्पन्न होने वाले disorders को सम्मिलित रूप से dyslipidemia कहते हैं जिसका अर्थ हुआ blood में lipids के levels का सीमा से अधिक बढ़ (अथवा घट) जाना। मुख्यतः यह तीन रूपों में प्रकट होता है।
Hypercholesterolemia - Serum cholesterol level बढ़ जाना,
Hypertriglyceridemia - Serum triglyceride level बढ़ जाना, अथवा
Combined dyspilidemia - Serum cholesterol एवं triglyceride दोनों के levels बढ़ जाना
उपरोक्त तीनों रूपों के साथ-साथ serum HDL level का घट जाना भी सम्मिलित हो सकता है।
Pathogenesis of dyslipidemias
यह मुख्यतः दो प्रकार से उत्पन्न हो सकते हैं -
Primary dyslipidemia - जो मुख्यतः genetic predisposition के कारण से उत्पन्न होते हैं एवं
Secondary dyslipidemia - जो किसी environmental contribution से उत्पन्न हों जैसे life style disorders, medical disorders अथवा medicines
Types of dyslipidemias
Blood chemistry के आधार पर dyslipidemias को 3 प्रमुख रूपों में बांटा जा सकता है
Hypertriglyceridemias
Endogenous TG (VLDL) की synthesis बढ़ जाने से
TG (VLDL एवं TG) की lipolysis घट जाने से
Cholesterol एवं cholesteryl esters (VLDL, IDL एवं LDL) के hepatic uptake घट जाने से Reduced HDL cholesterol

Secondary causes of excessive synthesis of endogenous TG (VLDL)
High carbohydrate diet - भोजन से मिले excess carbohydrates (glucose) को glycogen के रूप में store कर लिया जाता है। Carbohydrate intake के अत्यधिक होने पर जब यह glycogenesis की क्षमता से भी अधिक हो जाता है तब इस excessive glucose को fatty acids (FA) में बदलने के बाद triglyceride के रूप में एकत्रित कर लिया जाता है। यही TG, VLDL के रूप में liver से secrete होकर serum TG को बढ़ा देता है।
Excessive alcohol intake - Alcohol, FA oxidation को inhibit करता है जिसके कारण यह FA, TG synthesis के लिए प्रयुक्त हो जाते हैं।
Metabolic syndrome - Obesity एवं insulin resistance में lipid metabolism अनेकों स्थानों पर प्रभावित होती है। Obesity में expanded adipose tissues से अधिक मात्रा में free FA उत्पन्न होते हैं जो liver में esterification के बाद TG उत्पन्न करते हैं। इसके अतिरिक्त, metabolic syndrome में मिलने वाले insulin resistance में lipoprotein lipase की activity घट जाने से TG की lipolysis भी घट जाती है जो serum TG को और भी अधिक बढ़ा देती है।
Cushing's syndrome - Endogenous अथवा exogenous glucocorticoids भी TG synthesis बढ़ा कर VLDL secretion को बढ़ा देते हैं।
Nephrotic syndrome - इसमें भी कुछ अज्ञात कारणों से VLDL secretion बढ़ जाता है।

Genetic causes (primary) of VLDL overproduction
Familial combined hyperlipidemia (FCHL) - Premature CAD के 20-30% cases में यही polygenic inherited disorder dyslipidemia उत्पन्न करता है। इसकी प्रमुख विशेषता है serum LDL की अपेक्षा serum ApoB का अधिक बढ़ा होना। जरा सोचो, इसका क्या अर्थ हुआ? वास्तव में, प्रत्येक LDL particle पर एक ApoB लगा होता है। अतः ApoB का स्तर बढ़ने का अर्थ हुआ कि इस condition में LDL particles की संख्या बढ़ जाती है। परन्तु, ApoB की अपेक्षा LDL level का उतना अधिक बढ़ा न होना यह दर्शाता है कि LDL particles की कुल संख्या तो अधिक है परन्तु प्रत्येक particle में measurable cholesterol की मात्रा अपेक्षाकृत कम है। इसका अर्थ यह हुआ कि FCHL में बढ़ने वाले LDL particles, small एवं dense particles हैं जो अपेक्षाकृत अधिक atherogenic होते हैं।
Lipodystrophy - इस inherited adipocyte generation disorder में भी insulin resistance के कारण VLDL production बढ़ जाता है।
Familial chylomicronemia - तुम जानते ही हो कि chylomicrons एवं VLDL में उपस्थित TG की hydrolysis, LPL enzyme द्वारा होती है जिसमें ApoC-II एक cofactor के रूप में कार्य करता है। इन दोनों enzymes के genetic mutation से TG की hydrolysis घट जाती है जिससे chylomicrons (एवं VLDL) का level अप्रत्याशित रूप से (serum TG >1000 mg/dl) बढ़ सकता है। इसके कारण blood को कुछ देर बिना हिलाये हुए रखने पर उसके ऊपर एक creamy supernatant layer बन जाती है एवं centrifuged blood में plasma milky (lipemic) दिखाई पड़ता है। Serum TG के 1000 mg/dl से भी अधिक बढ़ जाने से इससे प्रभावित व्यक्तियों में pancreatitis की सम्भावना बढ़ जाती है। याद रहे, TG अपने आप में एक coronary risk factor नहीं होता इसलिए इन व्यक्तियों में अधिकांशतयः premature coronary artery disease देखने को नहीं मिलती। यह excessive TG, upper एवं lower limbs के extensor aspect में एवं back में deposit होकर small yellowish-white papules (eruptive xanthomas) बना सकते हैं। यह TG, blood vessels की wall में भी जमा हो जाता है। तुम जानते हो कि शरीर में केवल एक ही स्थान है जहाँ इन blood vessels को देखा जा सकता है और वह है retina । Retinal vessels की opalescence को lipemia retinalis कहते हैं।
Familial hypertriglyceridemia (FHTG) - यह एक दूसरा hereditary disorder है जिसमें serum TG level सामान्य से कुछ अधिक बढ़े होते हैं तथा अन्य lipoproteins का स्तर लगभग सामान्य ही रहता है। Familial chylomicronemia की तुलना में serum TG के level काफी कम ही रहते हैं जिससे pancreatitis की सम्भावना भी उतनी अधिक नहीं होती।

Secondary causes of hypercholesterolemia
Hypothyroidism - Thyroid hormone, hepatocytes पर LDL receptors का expression बढ़ा देते हैं। इसीलिए, hypothyroidism में LDL receptors द्वारा hepatocytes में LDL uptake घट जाने से इनका serum level बढ़ जाता है। Thyroid hormone replacement के बाद यह बढ़े हुए levels, normal आ जाते हैं।
Chronic kidney disease - इसमें भी VLDL एवं remnant particles का uptake घट जाने से cholesterol एवं TG levels सामान्य से कुछ अधिक बढ़ जाते हैं। Genetic causes
Familial hypercholesterolemia (FH) - Autosomal dominant condition होने के कारण इसे autosomal dominant hypercholesterolemia (ADH) भी कहते हैं। FH में LDL receptor gene के mutation से LDL receptors की activity घट जाती है जिससे LDL का hepatic uptake घट जाता है एवं LDL के serum level अत्यधिक (>190 mg/dl तक) बढ़ जाते हैं जो कभी-कभी intensive therapy के बाद भी सामान्य नहीं हो पाते। Homozygous FH में तो यह स्तर 400 mg/dl से भी अधिक पहुँच सकता है। Young age में ही LDL के इतना अधिक बढ़ जाने से FH से प्रभावित व्यक्तियों में premature CAD की सम्भावना अत्यधिक होती है।
Autosomal recessive hypercholesterolemia (ARH) में LDL receptor adaptive protein का mutation होता है।
Familial dysbetalipoproteinemia में ApoE gene में होने वाले mutations से ApoE mediated remnant particles का uptake घट जाता है जिससे उनके serum levels बढ़ जाते हैं।

Transport of TAG in blood – Chylomicrons and VLDL
जरा सोचो, TAG का transport blood में किस रुप में होगा। वास्तव में TAG या तो हमें भोजन के digestion द्वारा intestines से प्राप्त होता है (exogenous अथवा शरीर में liver द्वारा बनाया हुआ (endogenous क्योंकि TAG भी water inloluble हैं, अतः इनके transport के लिये भी किसी carrier की आवशयकता होगी। Intestines द्वारा प्राप्त TAG (एवं कुछ cholesterol एवं cholesteryl esters) intestinal wall में ही phospholipids एवं apolipoproteins द्वारा चारों ओर से घेर लिये जाते हैं, जो chylomicrons का निर्माण करते हैं। यह cisterna chyli एवं thoracic duct से होते हुए blood में पहुंचते हैं जिसके द्वारा वह पूरे शरीर की विभिन्न कोशिकाओं तक पंहुचता प्रवाहित होते हैं। यही TAG इन कोशिकाओं को energy currency अर्थात FA उपलब्ध कराने का कार्य करते हैं। इस प्रकार अब तक तुम यह समझ चुके होगे कि भोजन करने के बाद (fed state) में भोजन द्वारा उपलब्ध TAG शरीर की विभिन्न कोशिकाओं में chylomicron द्वारा पंहुचता है।
जरा यह सोचो कि भोजन द्वारा प्राप्त TAG को absorb किये जा चुकने के बाद (postabsorptive phase में) शरीर की कोशिकाओं के FA की आवशयकता की पूर्ति किस प्रकार होती होगी? Liver जो कि शरीर की समस्त ऊर्जा की आवश्यकताओं को पूरा करने का कार्य करता है, यहां भी यह जिम्मेदारी संभालता है। Liver में उपलब्ध TAG को भी कुछ cholesterol एवं cholesteryl esters के साथ phopholipid एवं apolipoproteins द्वारा घेरे जाने के बाद एक अन्य lipoprotein का निर्माण होता है, जिसे VLDL कहते हैं। यह VLDL सामान्य तौर पर chylomicron के ही समान होता है, सिवाय इसके कि VLDL का apolipoprotein, chylomicrone के apolipoprotein से भिन्न होता है। इस प्रकार भोजन के बाद भोजन से प्राप्त TAG chylomicron द्वारा, एवं दो समय के भोजनों के बीच liver में अपना निर्मित किया गया TAG VLDL द्वारा, शरीर की विभिन्न कोशिकाओं को उपलब्ध कराया जाता है।

Short, medium and long chain fatty acids
शायद तुम्हें यह याद होगा कि शरीर की विभिन्न कोशिकायें energy currency के रुप में केवल एक प्रकार के lipid को ही जानती हैं और वह हैं fatty acids (FA)। आकार में छोटे (<10C atom) short and medium chain FA तो blood में बिना किसी परिवर्तन के ही transport किये जा सकते हैं, जिन्हें free fatty acid (FFA) कहते हैं। ध्यान रहे, FA water insoluble होते हैं, अतः इनका blood में अकेले पाया जाना संभव नही। अतः यह FFA भी पूरी तरह से free न होकर plasma albumin से बंधे होते हैं, जो blood में इनके carrier का कार्य करता है। परन्तु FFA की यह थोड़ी से मात्रा (blood में उपस्थित सभी प्रकार के lipids
मात्र 4%) शरीर की सभी आवशयकताओं को पूरा करने में असमर्थ होती है एवं इसीलिये आकर में बड़े (>10C atom) long chain FA के 3 molecules को glycerol से मिलाकर triacylglycerol (TAG) अथवा triglyceride (TG) में परिवर्तित कर दिया जाता है, जो शरीर की विभिन्न कोशिकाओं को FA उपलब्ध कराने का प्रमुख माध्यम बन जाता है।
इस प्रकार FA के विषय में कुछ आवशयक तथ्य निम्नांकित हैंः-
1. केवल short एवं medium chain FA ही blood में free form में (FFA) परंतु albumin से बंधे हुए आवागमन कर सकते हैं।
2. Long chain FA (>10C atom) का blood में आवागमन एवं adipose tissues में संग्रहण के लिये उनका TAG में परिवर्तित होना आवश्यक है। अतः intestinal में absorption, blood में transportation एवं adipose tissues में storage, इन प्रत्येक स्तरों पर TAG की lipolysis से FA एवं glycerol का निर्माण, एवं पुनः FA एवं glycerol के esterification से TAG में का निर्माण करना पड़ता है।

Lipoprotein lipase (LPL) एवं hormone sensitive lipase (HSL)
यह दो enzymes lipid metabolism में प्रयुक्त होने वाले दो महत्वपूर्ण enzymes हैं। यदि तुम इनके नामों पर ध्यान दो तब इनके कार्य के विषय में अनुमान स्वतः ही लगा सकोगे। देखो, lipase का अर्थ हुआ, lipid को तोड़ने वाला अथवा lipolysis कराने वाला enzyme। तुम जानते हो कि lipids दो प्रकार के होते हैं simple lipids अर्थात् fatty acids (FA) के esters एवं complex lipids अर्थात् simple lipids एवं इससे सम्बद्ध एक अन्य compound। यहां lipase enzymes, simple lipids अर्थात् fatty acids के esters (जिनमें सर्वप्रमुख है triacylglycerol, TAG) को तोड़ने का कार्य करते हैं तथा इनकी lipolysis द्वारा TAG को
3 FA एवं 1 glycerol में बदलते हैं। इस प्रकार LPL वह enzyme हुआ जो उन lipids (TAG) की lipolysis कराये जो lipoproteins पर संग्रहित है। इससे अलग, HSL एक अन्य प्रकार का lipase हुआ जो किन्हीं hormones द्वारा उत्तेजित किये जाने पर आवशयकतानुसार कहीं भी lipolysis कराये, जिसको हम कुछ देर में आगे समझायेंगे।
तुम यह जानते हो कि lipoproteins वास्तव में blood में lipids के carrier proteins हैं। इनमें TAG मुख्यतः chylomicrons एवं VLDL में संग्रहित होते हैं। इस प्रकार LPL को कार्य करने हेतु blood में उपस्थित इन lipoprotein के ही संपर्क में रहना होगा। इसलिये LPL capillary endothellium से लगा रहता है, जिससे वह blood में घूमते chylomicrons एवं VLDL को पकड़कर उनमें स्थित TAG की lipolysis करवा सके। इससे अलग HSL, blood से अलग एकत्रित lipid stores पर कार्य करके उनमें lipolysis करायेंगे।
जरा सोचो, शरीर में lipids (या TAG) कहां संग्रहित रहते हैं?
निश्चित ही तुम अब समझ सकोगे कि HSL adipose tissues में मिलते होंगे जहां वह stored TAG के lipolysis से FA एवं glycerol उत्पन्न करेंगे जबकि LPL capillary endothelium पर, जहां वह circulating TAG की lipolysis कराते हैं।

Lipoprotein lipase and hormone sensitive lipase
यह दोनों enzymes किन अवस्थाओं में कार्य करते हैं, इस तथ्य को समझते हैं।
ऊपर तुम यह पढ़ चुके हो कि भोजन के उपरान्त भोजन से प्राप्त TAG (exogenous TAG) को chylomicrons पूरे शरीर मे प्रवाहित कराते हैं। भोजन से प्राप्त TAG के absorb हो चुकने के बाद शरीर में TAG (endogenous TAG) उपलब्ध कराने का कार्य liver संभालता है जो VLDL के माध्यम से इसे संपूर्ण शरीर में प्रवाहित करता है। LPL इन दोनों lipoprotein में संग्रहित TAG की lipolysis करा कर FA एवं glucerol उत्पन्न करता है। Glycerol तो blood में ही रह कर पुनः liver में वापिस पहुंच जाता है जबकि FA शरीर की कोशिकाओं के अंदर ले लिया जाता है, जहां वह या तो एक energy molecule की तरह कार्य करता है अथवा (adipose tissues में) पुनः esterified होकर TAG के रुप में संग्रहित हो जाता है। इस प्रकार LPL का कार्य हुआ peripheral cells को FA की supply सुनिश्चित कराना। परन्तु अब समझो HSL किस अवस्था में सक्रिय होगा या यूं कहें कि adipose tissues में lipolysis की आवशयकता कब पड़ेगी। शरीर को जो कोशिकायें ऊर्जा के स्रोत के रुप में glucose पर आश्रित हैं उनके glucose की supply बनाये रखने के लिये glucose एवं glycogen के stores समाप्त होने के बाद gluconeogenesis की आवश्यकता पड़ती है। इसके अतिरिक्त कुछ कोशिकायें glucose के स्थान पर alternative fuel के तौर पर FA का भी प्रयोग करती हैं।
Adipose tissues में TAG की lipolysis द्वारा gluconeogenesis के लिये आवश्यक glycerol एवं gluconeogenesis एवं alternative fuel दोनों के लिये उपयुक्त FA, दोनों को उत्पन्न किया जा सकता है। इसके लिये शरीर में कुछ catabolic hormones secrete होते हैं, जो adipose tissues में lipolysis करा सकें। क्योंकि यह lipases कुछ catabolic hormones द्वारा संचालित होते हैं, इसीलिये इन्हें hormone sensitive lipase कहते हैं। इस प्रकार HSL का कार्य हुआ, gluconeogenesis के समय lipolysis करा कर FA एवं glycerol उत्पन्न करना।

Hormonal regulation of LPL and HSL
LPL द्वारा lipoproteins में उपस्थित TAG की lipolysis उस समय हो रही है जब शरीर में energy fuel उपलब्ध है तथा उसको एक स्थान से दूसरे स्थान पर उपयोग अथवा संग्रहण हेतु भेजा जा रहा है। दूसरे शब्दों में यह anabolic process हुआ तथा शरीर में केवल एक ही हार्मोन है जो पूर्णतया anabolic activities को बढ़ाता है, एवं वह है insulin। Insulin, LPL को activate कर chylomicrons अथवा VLDL के TAG को peripheral cells में विस्थापित करता है। इसके विपरीत HSL द्वारा adipose tissues में TAG की lipolysis उस समय होती है जब शरीर में energy fuel की कमी है तथा इस कमी को पूरा करने के लिये पहले से एकत्रित fuels को तोड़कर catabolic process द्वारा दूसरा fuel उत्पन्न किया जा रहा है। सरल शब्दों में यह कहा जा सकता है कि शरीर के सभी हार्मोन catabolism बढ़ाते हैं या lipolysis कराते हैं, जिनमें से adrenaline, noradrenalin, glucogen, ACTHK इत्यादि प्रमुख हैं तथा जिनके द्वारा lipolysis कराने के लिये जिन दो अतिमहत्वपूर्ण हार्मोन्स की आवश्यकता होती है, वह हैं glucocorticoids एवं thyroid hormones । इस प्रकार यह सभी हार्मोन्स HSL को उत्तेजित कर gluconeogeneiss के लिये आवशयक lipolysis कराते हैं।