ENDOCRINE PHYSIOLOGY

PITUITARY GLAND
1. Functional anatomy
2. Histology
3. Vascular supply

FUNCTIONAL ANATOMY OF PITUITARY GLAND
Pituitary gland एक अत्यंत छोटी reddish brown ovoid gland है जिसका transverse diameter केवल 12 mm, anteroposterior diameter 8 mm एवं weight केवल 0.5-1.0 g होता है। इस पर भी शरीर की अधिकाँश मुख्य endocrine glands, pituitary gland के द्वारा ही नियंत्रित होती हैं, इसीलिए इसे master of endocrine orchestra भी कहते हैं। अकेले इसी gland के dysfunction से शरीर की अधिकाँश endocrine glands भी dysfunctional हो जाती हैं। इसीलिए किसी trauma से इसकी सुरक्षा के लिए इसे base of brain पर sphenoid bone में स्थित एक bony cavity (pituitary fossa या sella turcica) में स्थित रखा जाता है जिसमें यह dura matter से बनी एक membrane, diaphragma sellae, के द्वारा ढकी रहती है। Brain की undersurface से से निकलने के कारण ही pituitary gland को hypophysis (hypo=under; phyein=to grow) या hypophysis cerebri भी कहते हैं। वास्तव में brain की undersurface पर ही hypothalamus स्थित होता है जिसके निचले भाग, tuber cinereum, से निकलने वाले conical projection को infundibulum कहते हैं। Pituitary gland इसी infundibulum के continuation में ही लगी रहती है।
Pituitary शब्द की उत्पत्ति Latin शब्द pituita से हुई है जिसका अर्थ है phlegm अर्थात बलगम। यह pituitary की nasopharyngeal origin को दर्शाता है।
Pituitary gland जिस bony cage में सुरक्षित रहती है उसे sella turcica कहते हैं। Turcica शब्द भी Latin भाषा से लिया गया है जो गोलाकार Turkish seat के लिए प्रयुक्त होता है।
Parts of of pituitary gland
Anatomical classification
Anatomically, pituitary gland को 3 भागों में बांटा जा सकता है।
Anterior lobe - यह pituitary gland का सर्वप्रमुख भाग है। Pituitary का लगभग 80% भाग anterior lobe द्वारा ही बना होता है। अपनी secretory activity के कारण यह highly vascular होता है।
Posterior lobe - यह pituitary का लगभग 20% भाग बनाता है।
Intermediate lobe - Anterior एवं posterior pituitary के मध्य एक avascular zone और भी होता है जिसे intermediate zone (pars intermedia) कहते हैं। Fetal एवं early postnatal life में यह anterior pituitary से एक cavity के द्वारा पृथक रहता है जिसे hypophyseal cleft कहते हैं जो वास्तव में Rathke's pouch का ही vestigial remnant होता है।
Pituitary stalk - Pituitary gland के यह तीनों lobes, hypothalamus से एक stalk के माध्यम से जुड़े रहता हैं जिसे pituitary stalk या hypophysial stalk कहते हैं। यह मुख्यतः posterior pituitary तक आ रहे hypothalamic neurons से बनता है। Neuronal axons से बने इसके central part को neural stalk या infundibular stem भी कहते हैं जो चारों ओर से anterior pituitary के upward extension, pars tuberalis, से घिरा रहता है। इस प्रकार, pituitary stalk का central part neural होता है जो posterior pituitary से सम्बंधित है जबकि peripheral part glandular होता है जो anterior pituitary से सम्बंधित है।
Physiological classification
Embryologically एवं functionally, pituitary gland के दो मुख्य parts होते हैं। Adenohypophysis - जो embryonic pharynx से उत्पन्न होता है एवं जिसमें glandular properties होने के कारण hormone systhesis की क्षमता होती है। Pituitary के anterior एवं intermediate lobes के अतिरिक्त इसमें anterior pituitary का upward extension भी आता है जो neural stalk को चारों ओर से घेरे रहता है। इस extension को pars tuberalis कहते हैं।
Adenohypophysis = Anterior lobe + intermediate lobe + pars tuberalis Neurohypophysis - जो embryonic hypothalamus से उत्पन्न होता है एवं hypothalamic neurons का बना होता है। इसमें pituitary के posterior lobe के अतिरिक्त इन neurons के proximal parts (neural stalk या infundibular stem) एवं जहाँ से यह neurons hypothalamus से निकलते हैं (median eminence) भी सम्मिलित होते हैं।
Neurohypophysis = Posterior lobe + infundibular stem + median eminence
HISTOLOGY OF PITUITARY GLAND
Anterior pituitary
जैसा कि हम पहले ही पढ़ चुके हैं, anterior pituitary की cells, pharyngeal ectoderm से बनी होती हैं जो thin cords अथवा follicles के रूप में व्यवस्थित रहती हैं। Follicles की इन्हीं secretory cells में ही विभिन्न hormones का निर्माण होता है जो इन follicles के बीच-बीच में स्थित capillary sinusoids के blood में release हो जाता है। Secretory cells की एक विशेषता होती है कि वह अपने secretory granules में एकत्रित secretions की chemical properties के अनुसार अलग-अलग प्रकार के stains ग्रहण करती हैं। इसी staining के आधार पर anterior pituitary की cells को दो प्रमुख रूपों में बांटा जा सकता है।
Chromophobe cells - यह pituitary की nonsecretory cells हैं जिनमें secretory granules न होने के कारण यह किसी stain (chrome=colour) से उसका colour ग्रहण नहीं करतीं (Greek phobos=fear) । Anterior pituitary की लगभग 50% cells nonsecretory ही होती हैं।
Chromophil cells - यह pituitary की secretory cells हैं जिनके secretory granules किसी stain के colour को आकर्षित करते हैं (chrome=colour; philia=affection) । Staining properties के अनुसार यह पुनः दो प्रकार की हो सकती हैं।
Acidophilic cells (30-40%) - जो acidic eosin द्वारा stain होकर pink colour की दिखती हैं।
⁃ Somatotropes - जो growth hormone बनाती हैं
⁃ Lactotropes अथवा mammotropes - जो prolactin बनाती हैं । Pregnancy एवं lactation के समय इनकी संख्या अत्यधिक बढ़ जाती है।
⁃ Somato-mammotropes - somatotropes एवं lactotropes वास्तव में एक ही प्रकार की cell lineage से विकसित होती हैं जिसके कारण इन्हें सम्मिलित रूप से somato-mammotropes भी कहते हैं।
Basophilic cells (15-20%) - जो basic methylene blue द्वारा stain होकर blue colour की दिखती हैं।
⁃ Corticotropes - जो CRH बनाती हैं
⁃ Gonadotropes - जो gonadotropins (LH एवं FSH) बनाती हैं
⁃ Thyrotropes - जो TRH बनाती हैं
Posterior pituitary
Unmyelinated neurons - जो hypothalamus से आरम्भ होकर posterior pituitary तक आते हैं
Glial cells - Posterior pituitary के neural origin का होने के कारण, CNS की भांति इसमें भी glial cells मिलती हैं।
Pituicytes - यह pituitary में मिलने वाली long dendritic processes की special supporting cells हैं जो neurons के बीच-बीच में मिलती हैं।
VASCULAR SUPPLY OF PITUITARY GLAND
Pituitary gland, एवं उसमें भी anterior pituitary, एक highly vascular organ है जिसकी epithelial follicles के मध्य का स्थान thin walled, vascular sinusoids से घिरा रहता है। इन्हीं sinusoids में आने वाला blood, विभिन्न hypothalamic releasing एवं inhibitory hormones लेकर आता है जो pituitary को प्रभावित करते हैं। Pituitary से secrete होने वाले hormones भी इन्हीं sinusoids में ही release करा दिए जाते हैं जो शरीर के विभिन्न target organs तक पहुंचकर अपना-अपना प्रभाव उत्पन्न करते हैं। Metabolically active एवं richly vascular होने के कारण pituitary, vascular injury के लिए अत्यंत susceptible भी होती है। Pregnancy के समय इसकी vascular needs और भी अधिक बढ़ जाती है जिससे किसी भी कारण से होने वाला hypotension इसमें ischemia उत्पन्न कर इसके functions को सदा के लिए प्रभावित कर सकता है। Vascular injury की इन्हीं संभावनाओं से बचाव के लिए शरीर के अनेक highly vascular organs की blood supply एक ही end artery से न हो के, दो अथवा दो से अधिक areries से होती है जिससे किसी एक में आने वाली रुकावट के प्रभाव को दूसरी से बचाया जा सके। इसी सिद्धांत के अनुसार pituitary gland की भी dual arterial supply होती है, superior एवं inferior hypophysial arteries ।
Superior hypophysial artery
यह वास्तव में एक single artery न होकर अनेक small arteries का समूह है जो internal carotid artery के supraclinoid part के साथ-साथ anterior एवं posterior carotid arteries से भी निकल सकती हैं। यह सर्वप्रथम hypothalamus के median eminence एवं infundibulum को supply करती हैं जहाँ यह arteries अनेक capillaries में विभाजित होकर इन दोनों organs के बाहर (external) एवं भीतर (internal) capillary plexuses का निर्माण करती हैं। इन्हीं capillaries के coalition से बनने वाली vessels, anterior pituitary तक पहुंचती हैं जहाँ पहुँचकर वहां पुनः capillary network बनाती है जो follicles के मध्य स्थित vascular sinusoids को भरने का कार्य करता है। तुम जानते हो कि capillary network से आरम्भ होकर capillary network में ही समाप्त होने वाले vascular system को portal system कहते हैं। इसीलिए, hypothalamus के primary capillary plexus से निकलकर pituitary के secondary capillary plexus को supply करने वाले इस vascular system को hypothalamo-hypophysial portal system कहते हैं।

Inferior hypophysial artery
यह internal carotid artery के cavernous part से निकलकर posterior pituitary पहुँचती हैं जहाँ वह hypothalamic neuronal endings के चारों और capillary plexus का निर्माण करती हैं। इस प्रकार, इन neurons से release होने वाले hormones इस capillary plexus में पहुंचकर शरीर के विभिन्न भागों तक पहुँचते हैं।
Vascular injury से बचाव के लिए dual arterial supply के अतिरिक्त यहाँ एक व्यवस्था और भी होती है जिसमें यह दोनों arteries परस्पर trabecualr artery के माध्यम से जुडी रहती हैं। इस artery में bidirectional flow संभव होने के कारण किसी भी एक artery में रुकावट आने की स्थिति में दूसरी artery के माध्यम से pituitary में blood flow को कम से कम कुछ मात्रा में बनाये रखा जा सकता है।

Venous drainage of pituitary
Vascular sinusoids से drain होने वाला blood, hypophysial veins के माध्यम से cavernous sinus में पहुँचता है जहाँ से वह jugular vein में drain होता है। Systemic circulation में पहुँचने के पश्चात् यह सम्पूर्ण शरीर में प्रवाहित होकर pituitary hormones को उनके target organs तक पहुंचाता है। इसके अतिरिक्त इस blood की कुछ मात्रा hypothalamus तक भी पहुंचती है जिससे feedback के द्वारा pituitary hormones के secretion को नियंत्रित भी किया जा सके। जिस प्रकार से pituitary hormones, hypothalamus पर अपना feedback effect डालते हैं ठीक उसी प्रकार pituitary hormones से प्रभावित होने वाले hormones भी pituitary पर अपना feedback effect डालते हैं। परन्तु इसके लिए आवश्यक होगा कि यह hormones बिना किसी रोक-टोक के pituitary gland तक पहुँच सकें। यहाँ इस तथ्य को ध्यान में रखना आवश्यक है कि pituitary gland, blood brain barrier के बाहर ही स्थित होती है जिससे इस feedback response में कोई रुकावट नहीं आती।

DEVELOPMENT OF PITUITARY GLAND
Pituitary gland, anatomically एक single gland लगते हुए भी physiologically दो बिलकुल अलग-अलग structures का समूह है। इसका anterior part (pars distalis) एक वास्तविक gland (pars glandularis) है जो embryonic pharynx (primitive oral cavity or stomatodeum) की roof से निकलने वाले एक upward invagination, Rathke's pouch, से उत्पन्न होती है। शीघ्र ही यह pouch, pharynx से अलग होकर, base of brain में posterior pituitary से जा मिलता है। इसकी origin ectodermal होती है। इसीलिए इसकी cells भी epithelial cells जैसी ही होती हैं जो thin cords एवं follicles के रूप में arranged रहते हुए कुछ substances (hormones) को secrete करने में सक्षम होती हैं। अपनी इन्हीं glandular properties के कारण ही pituitary के इस anterior part को adenohypophysis (adeno=gland) भी कहते हैं।
Anterior pituitary के विपरीत, pituitary का posterior part (pars posterior) कोई gland न होकर वास्तव में एक neurological tissue (pars nervosa) है जिसका विकास embryonic hypothalamus (diencephalon) से निकलने वाली एक downward outgrowth से होता है। इसीलिए इसमें brain की glial cells की भांति की ही cells एवं large neurons मिलते हैं जो hypothalamus से जुड़े रहते हैं। वास्तव में hypothalamic neurons ही नीचे बढ़कर posterior pituitary का निर्माण करते हैं जिनके axon terminals, hypothalamic cytons में बने हुए substances को ही secrete करते हैं। Anterior pituitary के विपरीत इसमें स्वयं किसी substance (hormone) की synthesis करा सकने की कोई क्षमता नहीं होती। अपनी इन्हीं neurological properties के कारण ही pituitary के इस posterior part को neurohypophysis भी कहते हैं।
Rathke's pouch का बनना 4th या 5th gestational week में आरम्भ हो जाता है। यह oral cavity की roof के anterior part से निकलना आरम्भ करके upwards, hypothalamus की ओर बढ़ता है। इसी समय third ventricle के समीप से diverticulum का बनना आरम्भ होता है जो नीचे की ओर बढ़ता है। इन दोनों के परस्पर fusion से ही pituitary gland का निर्माण होता है। इस fusion के पश्चात् Rathke's pouch की lumen समाप्त हो जाती है।
Pituitary में सर्वप्रथम somatotropes एवं corticotropes बनती हैं जो 8 weeks of gestation से ही क्रमशः GH एवं ACTH (एवं POMC) का निर्माण प्रारम्भ कर देती हैं। Gestation के 12 weeks तक thyrotropes एवं gonadotropes बनने लगती हैं जो क्रमशः TSH एवं LH तथा FSH का निर्माण करती हैं।
Pituitary में सबसे अंत में बनने वाली cells होती हैं lactotropes जो 24 weeks of gestation तक पहुंचकर prolactin का निर्माण करती हैं।
Developmental anamolies of pituitary gland
जब भी शरीर का कोई structure एक स्थान से उत्पन्न होकर किसी अन्य स्थान पर migrate करता है तब उसमें यह सम्भावना रह जाती है कि उस structure की primitive cells इस migratory path में कहीं छूट जाएँ। Pituitary gland भी इसका अपवाद नहीं है। इसकी remnant cells, nasopharynx की midline में कहीं भी मिल सकती हैं (ectopic pituitary gland) जो कभी-कभी active होकर hormone secreting tumor (craniopharyngioma) तक बना लेती हैं। कभी-कभी Rathke's pouch की lumen पूरी तरह से obliterate न होकर आंशिक रूप से बची रह जाती है। इसे Rathke's cleft कहते हैं।
HORMONES SECRETED FROM PITUITARY GLAND
Hormones from anterior pituitary
Peptides - जो amino acids की single chain के रूप में मिलते हैं।
GH - 191 AA,
Prolactin - 198 AA
ACTH - 39 AA
Proopiomelanocortin (POMC, a precursor of ACTH), MSH, beta lipotropin and beta endorphin
Glycoproteins - जिनमें एक carbohydrate moiety एवं alpha एवं beta subunits की बनी एक protein moiety होती है।
LH - Alpha subunit 89 AA एवं beta subunit 115 AA
FSH - Alpha subunit 89 AA एवं beta subunit 112 AA
TSH - Alpha subunit 89 AA एवं beta subunit 112 AA
Hormones from posterior pituitary
Peptides
Antidiuretic hormone or vasopressin Oxytocin
यद्यपि humans में intermediate lobe का कोई कार्य ज्ञात नहीं है परन्तु कुछ animals में यह भी pituitary का एक active zone होता है जिससे melanocyte stimulating hormone (MSH) secrete होता है जो animals में skin के colour को बदलने में मदद करता है।
Synthesis and secretion of pituitary hormones
Posterior pituitary - तुम जानते हो कि posterior pituitary वास्तव में एक neurological organ है जिसके neurons, hypothalamo-hypophysial neurosecretory tract के माध्यम से hypothalamus से ही आते हैं। क्योंकि posterior pituitary में इन neurons एवं इनकी supporting glial cells के अतिरिक्त कोई अन्य glandular tissue नहीं होता, अतः इसमें hormones की synthesis का भार इन्हीं hypothalamic neurons को उठाना पड़ता है। इस प्रकार, यह hypothalamic neurons शरीर के अन्य neurons से इस मामले में भिन्न होते हैं कि उनकी neuronal ending से निकलने वाले secretions किसी अन्य neuron को प्रभावित न करके, इसके चारों ओर स्थित tissue fluid में secrete होते हैं जहां से वह अपना कार्य संपन्न करते हैं। यह hormones इन neurons की cell body (अथवा cyton) में बनते हैं एवं इसके बाद secretory granules में store होते जाते हैं। Secretory granules का cyton से axon terminal तक का सफर neurophysin नामक transport protein की मदद से तय होता है जहाँ से hypothalamic signals के मिलते ही यह release करा दिए जाते हैं। तुम जानते हो कि inferior hypohysial artery इन्हीं neuronal endings के चारों ओर capillary plexus एवं sinusoids बनाती है जिनमें पहुँच कर यह hormones, blood के द्वारा शरीर के विभिन्न भागों तक ले जाये जाते हैं।
Anterior pituitary - Posterior pituitary के विपरीत anterior pituitary एक gland है जिसमें किसी substance की synthesis के लिए secretory follicles होते हैं। इसीलिए जहाँ posterior pituitary के hormones की synthesis hypothalamus में होती है एवं वहां बनने के बाद यह hormones posterior pituitary तक केवल secrete होने के लिए आते हैं, anterior pituitary के hormones की synthesis भी anterior pituitary में ही होती है एवं वहीँ से यह secrete भी होते हैं। तुम जानते हो की जिस प्रकार posterior pituitary में neuronal endings के चारों ओर inferior hypophysial artery से बनने वाले capillary sinusoids होते हैं, ठीक उसी प्रकार के sinusoids, anterior pituitary के secretory follicles के चारों ओर भी होती है। इनमें अंतर मात्र इतना होता है कि superior hypophysial artery सर्वप्रथम hypothalamus के median eminence एवं infundibulum तक पहुंचकर वहां primary capillary plexus बनाती है जहाँ से hypothalamo-hypophysial portal vessels anterior pituitary तक पहुंचकर पुनः secondary capillary plexus एवं sinusoids बनाती हैं। Secretory follicles से secrete होने वाला hormone, इन्हीं sinusoids में पहुंचकर blood के द्वारा शरीर के विभिन्न भागों तक ले जाया जाता है। Pituitary hormones की एक विशेषता है कि इनका secretion pulsatile होता है। अर्थात, यह लगातार एक गति से ही secrete न होकर कुछ-कुछ देर में एक pulse के रूप में secrete होते हैं। ऐसा इनके hypothalamic releasing hormones की pulses के कारण होता है। इसीलिए इन hormones के blood level नापने के लिए यदि इस pulse के समय blood draw किया गया तब उसमें hormone की मात्रा अधिक मिलेगी जबकि दो pulses के मध्य लिए गए blood में कम। इसीलिए, जिन hormones में यह pulsatility अधिक होती है, जैसे prolactin एवं gonadotropins, उनमें कुछ-कुछ समय के अंतराल पर 2 अथवा 3 blood samples draw किये जाते हैं जिनको एक में मिलाकर, उस pooled blood में hormone का average level measure कर लिया जाता है।

REGULATION OF ANTERIOR PITUITARY HORMONE SECRETION
Regulation of anterior pituitary hormones
तुम यह तो जानते ही हो कि pituitary gland से निकलने वाले hormones, hypothalamus से निकलने वाले hormones के नियंत्रण में रहते हैं। Hypothalamic releasing hormones तो anterior pituitary hormones के secretion को बढ़ाते हैं जबकि hypothalamic inhibitory hormones इनके secretion को घटाते हैं। परन्तु इस प्रकार से यदि anterior pituitary hormones केवल hypothalamic hormones द्वारा ही नियंत्रित होते रहेंगे तब तो शरीर की समस्त endocrine activities का नियंत्रण केवल hypothalamus के ही पास चला जाएगा। तुम यह भी जानते हो कि अधिकांश anterior pituitary hormones (growth hormone एवं prolactin के अतिरिक्त सभी) अपना प्रभाव सीधे सीधे ही उत्पन्न न करके, peripheral endocrine tissues द्वारा कुछ अन्य hormones को उत्पन्न कराते हैं जो अपने target tissues पर कार्य करके अपना प्रभाव उत्पन्न करते हैं। वास्तव में इन peripheral hormones से target tissues पर उत्पन्न होने वाला प्रभाव भी anterior pituitary hormone secretion को प्रभावित करता है। यह ठीक उसी प्रकार हुआ जिस प्रकार किसी factory में बनने वाले items का निर्माण केवल factory के मैनेजर की मर्जी पर ही निर्भर नहीं करता बल्कि बाजार में उसकी कितनी मांग है, इस feedback से भी प्रभावित होता है। परन्तु जिस प्रकार factory का कारीगर अपने कार्य को अपनी कार्यशैली के अनुसार थोड़ा परिवर्तित कर लेता है उसी प्रकार hypothalamic hormones के 'order' एवं peripheral horones के 'feedback' के अतिरिक्त pituitary में कुछ modifications उसके अपने स्तर पर भी होते रहते हैं। इस प्रकार, anterior pituitary hormones के secretion तीन स्तरों पर प्रभावित होते हैं।
Tier 1 - Hypothalamic hormones - जो hypothalamus से निकलकर, blood के द्वारा pituitary तक पहुंचकर (endocrine activity के द्वारा) अपने central command के द्वारा प्रभाव उत्पन्न करते हैं।
Tier 2 - Pituitary cytokines and growth factors - जो pituitary cells द्वारा ही बनकर, उसी cell पर (autocrine activity के द्वारा) अथवा आस-पास की cells पर (paracrine activity के द्वारा) अपना प्रभाव उत्पन्न करते हैं।
Tier 3 - Peripheral hormones - जो peripheral endocrine glands से निकलकर, blood के द्वारा pituitary तक पहुंचकर पुनः endocrine activity के द्वारा अपना feedback action उत्पन्न करते हैं।
शरीर के अनेकों अन्य tissues की ही भांति pituitary gland भी एक fixed composition वाला rigid organ न होकर एक plastic organ है जिसमें शरीर की बदलती परिस्थितियों के साथ बदलने (plasticity) की अद्भुत क्षमता होती है। उदाहरण के तौर पर pregnancy में prolactin का निर्माण करने वाली lactotrophs की संख्या अत्यधिक बढ़ जाती है जो lactation बंद करने के बाद क्रमशः कम होते हुए अपने पूर्ववर्ती स्तर पर आ जाती है। इसी प्रकार, किसी target organ के removal के बाद उस organ को उत्तेजित करने वाले hormone को उत्पन्न करने वाली endocrine gland का आकार बढ़ने लगता है। यह ovaries के removal के बाद gonadotrophs के hyperplasia अथवा adrenals के removal के बाद corticotrophs के hyperplasia के रूप में देखा जा सकता है। ऐसा दो कारणों से हो सकता है -
पहले से differentiated cells के expansion के द्वारा, अथवा Pituitary में उपस्थित uncommitted null cells के differentiation के द्वारा

Regulation of pituitary hormone secretion
यूं तो pituitary को ही master of endocrine orchestra कहा जाता है परन्तु यह स्वयं भी hypothalmus के द्वारा नियंत्रित होती है। ध्यान रहे, hypothalamus, brain एवं pituitary के मध्य एक mediator की भूमिका निभाता है। Brain की विभिन्न भागों से मिलने वाले signals जैसे, thalamus से pain; reticular activating system से sleep एवं wakefulness; limbic system से emotions, fright, rage एवं affection; eyes से light; एवं neocortex से thoughts; सर्वप्रथम hypothalamus को प्रभावित करते हैं जो पुनः इनके अनुसार pituitary gland के secretions को प्रभावित करता है। Hypothalamus से निकलने वाले जो hormones, pituitary gland के secretions को बढ़ाते हैं उन्हें releasing hormones (या factors) कहते हैं एवं जो hormones pituitary gland के secretions को घटते हैं उन्हें inhibitory hormones (या factors) कहते हैं। क्योंकि hypothalamus स्वयं एक neuronal organ है अतः यह releasing एवं inhibitory hormones भी hypothalamic neurons के माध्यम से ही secrete होते है। इसके लिए hypothalamus से दो प्रकार के neurons निकलते हैं -
Larger magnocellular neurons जो hypothalamus के supraoptic एवं paraventricular nuclei से निकलते हैं एवं सीधे ही posterior pituitary तक जाकर वहां से ही अपने hormones secrete करते हैं। Pituitary में जिस प्रकार blood vessels के द्वारा hypothalamo-hypophysial portal system का निर्माण होता है उसी प्रकार यह magnocellular neurons, hypothalamo-hypophysial neurosecretory tract का निर्माण करते हैं। Posterior pituitary से निकलने वाले hormones (antidiuretic hormone अथवा vasopressin एवं oxytocin) की synthesis एवं secretion वास्तव में इन्हीं neurons के द्वारा होती है। ध्यान रहे, इन hormones की synthesis hypothalamus में ही होती है एवं वह केवल secretion के लिए ही posterior pituitary तक ले जाये जाते हैं। इसीलिए इन posterior pituitary hormones के secretions के regulation के लिए किसी अतिरिक्त hypothalamic hormone की आवश्यकता नहीं होती।
Smaller parvocellular neurons जो hypothalamus के medial zone (periventricular nuclei, medial part of paraventricular nuclei एवं arcuate nuclei) से निकलते हैं एवं median eminence एवं infundibular stem तक पहुँचते हैं। ध्यान दो, इन्हीं दोनों structures पर ही superior hypophysial artery के द्वारा primary capillary plexus का निर्माण होता है। Parvocellular neurons के द्वारा release होने वाले hypothalamic hormones, इसी primary capillary plexus से बने sinusoids में absorb होने के बाद hypothalamo-hypophyseal portal vessels से होते हुए anterior pituitary तक पहुँचते हैं जहाँ यह उसके secretions को नियंत्रित करते हैं। इस प्रकार anterior pituitary secretions को regulate करने वाले hypothalamic hormones का निर्माण तो hypothalamic parvocellular neurons द्वारा होता है परन्तु वह सीधे-सीधे anterior pituitary तक न पहुंचकर median eminence एवं infundibular stem पर ही release हो जाते हैं जहाँ से आगे उन्हें hypothalamo-hypophyseal portal vessels द्वारा ले जाया जाता है।
Anterior pituitary के सभी hormones का secretion, hypothalamus के releasing hormones द्वारा ही नियंत्रित होता है। इसका एकमात्र exception है prolactin, जो hypothalamus के inhibitory control में रहता है। इसके अतिरिक्त, growth hormone एवं prolactin दोनों के लिए hypothalamus से releasing एवं inhibiting, दोनों प्रकार के hormones बनते हैं।
Hypothalamus से निकलने वाले releasing एवं inhibitory hormones एवं उनसे नियंत्रित होने वाले pituitary hormones निम्नांकित हैं।
Releasing hormones
GHRH - Growth hormone releasing hormone - 44 AA - GH secretion को बढ़ाता है
CRH - Corticotropin releasing hormone - 41 AA - ACTH secretion को बढ़ाता है
GnRH - Gonadotropin releasing hormone - 10 AA - Gonadotropins (LH and FSH) के secretion को बढ़ाता है
TRH - Thyrotropin releasing hormone - 3 AA - TSH secretion को बढ़ाता है
Prolactin releasing hormone - Prolactin secretion को बढ़ाता है
Inhibiting hormones
GHIH or somatostatin - Growth hormone inhibitory hormone - 14 AA - GH secretion को घटाता है
PIH or dopamine - Prolactin inhibitory hormone - एक catecholamine - Prolactin secretion को घटाता है

EFFECT OF PREGNANCY AND LACTATION ON PITUITARY
Pregnancy एवं lactation के समय lactotropes की संख्या आश्चर्यजनक रूप से बढ़ जाती है एवं इस समय यह pituitary में सर्वाधिक संख्या में मिलने वाली cells बन जाती हैं। इसीलिए pregnancy एवं lactation के समय, pituitary gland का size भी आश्चर्यजनक रूप से बढ़ जाता है जिससे sella turcica के अंदर तक ही सीमित रहने वाली gland जिसका upper part सामान्यतयः concave होता है, अब फूलकर convex रूप में sella के बाहर तक उभरने लगती है। इस समय, prolactin के अत्यधिक मात्रा में निर्माण के कारण gland की activity भी अत्यधिक बढ़ जाती है जिसके लिए उसे अतिरिक्त मात्रा में blood supply की आवश्यकता पड़ती है। इसीलिए, pregnancy एवं lactation के समय pituitary gland, सामान्य से भी अधिक vascularized हो जाती है। ऐसे में किसी भी प्रकार से उत्पन्न हुआ hypotension, इसकी blood supply को घटाकर इसमें ischemia एवं infarction उत्पन्न करा सकता है। इसे pituitary apoplexy कहते हैं।

GROWTH HORMONE (GH)
Anterior pituitary के सभी हॉर्मोन में GH ही सर्वाधिक मात्रा में निकलता है। इसीलिए, anterior pituitary की सभी cells में GH secreting cells (somatotropes) ही सर्वाधिक मात्रा में उपस्थित होती हैं। यह मुख्यतः pituitary के दोनों lateral wings पर स्थित होती हैं। Somatotropes एवं prolactin secrete करने वाली mammototropes या lactotropes वास्तव में एक ही acidophilic stem cell से उत्पन्न होती हैं जिसे somato-mammotrophs कहते हैं। इनका नियंत्रण Pit-1 gene के माध्यम से होता है।
Human GH (hGH-1) की gene, chromosome 17 पर होती है जो GH के अतिरिक्त, placental GH एवं human placental lactogen (hPL) का बनना भी नियंत्रित करती है। hGH-1 gene से hGH की 5 isoforms का निर्माण होता है जिनमें से एक adult form, hGH-N, प्रमुख है। अन्य 4 fetal isoforms (मुख्यतः hGH-V), fetal life में placental syncytiotrophoblast cells के द्वारा उत्पन्न होती हैं।
Fetal GH का secretion, gestation के 60 days के पश्चात् आरम्भ हो जाता है जो midgestation में शीर्ष पर पहुंचकर क्रमशः कम होता जाता है। ध्यान रहे, meternal GH, placenta cross नहीं करता अतः fetal development पूर्ण रूप से fetal GH पर ही आश्रित होता है। जन्म के बाद शिशु में मुख्यतः adult GH ही पाया जाता है।
Adult GH दो रूपों में मिलता है, मुख्य 22 kDa form (191 amino acids, single chain polypeptide) एवं एक अन्य 20 kDA form ।
कहते हैं कि गहरी नींद, बच्चों के विकास में मदद करती है। वास्तव में इस कथन का एक scientific basis भी है। GH secretion की एक circadian rhythm होती है जिसमें इसका 70% secretion, deep (slow wave) sleep के समय ही होता है। किसी भी अन्य pituitary hormone की ही भांति GH का secretion भी pulses में होता है। यह तथ्य इसलिए अत्यंत महत्वपूर्ण है क्योंकि short statured बच्चों में GH secretion की स्थिति जानने के लिए serum GH की जांच किसी भी समय करा ली जाती है जिसमें GH का स्तर प्रायः negligible ही आता है। ऐसा इसलिए होता है क्योंकि केवल कुछ pulses के समय को छोड़कर, जब GH के brisk secretion के कारण उसका blood level detectable range में होता है, अन्य समय यह undetectable ही रहता है। इसीलिए, pulsatile रूप से secrete होने वाले hormones की जांच कभी भी single random sample से न कराकर कुछ-कुछ समय (जैसे 20 मिनट) के अंतराल पर लिए गए 3 samples को मिलाकर (pooled sample) द्वारा की जाती है। इसके अतिरिक्त, GH deficiency को पहचानने के लिए किसी भी समय के blood (basal level) की जांच न करके इसे artificially stimulate करके (stimulated level) ही नापना चाहिए। वास्तव में, hormonal disorders के evaluation का यह सिद्धांत ही यही है कि यदि किसी hormonal deficiency की जांच करनी हो तब उसको stimulate करके measure करना चाहिए कि stimulation के बाद उसका secretion बढ़ पा रहा है अथवा नहीं, एवं यदि किसी hormonal excess के लिए जांच करनी हो तब उसको artificial suppressants के द्वारा suppress करके measure करना चाहिए कि वह suppressible है अथवा नहीं।
जीवनकाल में भी GH का secretion हमेशा एक जैसा नहीं होता। स्वाभाविक रूप से GH की सर्वाधिक आवश्यकता growth phase में ही पड़ेगी। इसीलिए, physical growth के पूरा होने के पश्चात् adults में GH level, growing period की अपेक्षा काफी घट जाता है। वास्तव में, growing period के समय भी GH का secretion, midgestation के समय maximum होता है जो birth के पश्चात् शायद negative feedback के कारण घट जाता है। Puberty के समय gonadal steroid hormones (testosterone एवं estrogen) के प्रभाव से इसका secretion एक बार पुनः बढ़कर, childhood से भी 2-3 गुना तक पहुँच जाता है जो growth spurt के घटते जाने के साथ-साथ घटते हुए adult level पर आ जाता है। जीवनकाल में जैसे-जैसे शरीर का muscle mass या lean body mass घटता है एवं adiposity बढ़ती है, GH secretion घटता जाता है। वास्तव में, adulthood में GH secretion के विषय में एक रोचक तथ्य यह है कि fasting एवं physical exercises तो GH secretion को बढाती हैं परन्तु calory rich food intake एवं obesity इसको घटाती हैं।

Variations in GH levels with age
First peak during midgestation --> nocturnal pulses during childhood --> second peak during puberty --> level falls with decreasing physical activities, decreasing lean body mass and increasing adiposity related with aging

FACTORS AFFECTING GH SECRETION
Inducers
Physiological - Sleep, exercise, starvation, hypoglycemia and protein meal. इसीलिए, GH deficiency के evaluation में GH stimulation test के लिए IV insulin induced hypoglycemia एवं IV arginine का उपयोग किया जाता है। इनके अतिरिक्त, stress, trauma एवं sepsis भी GH secretion को बढ़ाते हैं जिसके कारण GH को एक stress hormone भी कहते हैं। Hormonal - GHRH, pubertal hormones (testosterone and estrogen), ghrelin. Gonadal steroids में भी GH, estrogen द्वारा मुख्य रूप से प्रभावित होते हैं। इसीलिए, females में integrated 24 hour GH secretion, males की तुलना में अधिक होता है।
Reducers
Physiological - Fatty meal, obesity, hyperglycemia, increased free fatty acid (FFA) levels in blood and pregnancy. इसीलिए, GH excess disorders (acromegaly) के evaluation में GH suppression test के लिए oral glucose load का उपयोग किया जाता है।
Hormonal - GHIH (somatostatin), IGF (somatomedin), chronic use of glucocorticoids
GH binding proteins (GHBP)
जरा सोचो, यदि GH का secretion pulses में होता है जिससे अधिकाँश समय इसका blood level undetectable रहता है, तब वह भला constant एवं continuous growth किस प्रकार करवा सकेगा? वास्तव में, blood में GHBP होती हैं जो circulating GH को बाँधकर, उसका excretion घटा देती हैं एवं उसके reserve को बनाये रखने में मददकारी होती हैं। यह GHBP, दो प्रकार की होती हैं।
GHBP-1 - जिसकी GH binding capacity अधिक नहीं होती, एवं
GHBP-2 - यही मुख्य high affinity GHBP है जो GH receptor (GHR) के extracellular domain के fractionation से ही बनता है। GH का अधिकाँश भाग इसी से बंधकर रहता है। GH का जितना भाग GHBP-2 से बंध जाता है, वह GHR से नहीं जुड़ पाता। यह GHBP-2, अधिक calorie युक्त भोजन करने एवं obesity में बढ़ जाती है। याद करो, इन स्थितियों में GH secretion भी घट जाता है। ऐसे में GH का अधिकाँश भाग GHBP-2 से बंधे होने के कारण GHR से नहीं जुड़ पाता एवं GH का प्रभाव घट जाता है। इसके विपरीत, fasting एवं malnutrition में GH secretion भी बढ़ जाता है एवं GHBP-2 भी घट जाती हैं। ऐसे में GH का अधिकाँश भाग GHBP-2 से बिना बंधे हुए, GHR से जुड़ने के लिए उपलब्ध रहता है जिससे GH का प्रभाव बढ़ जाता है। अधिकाँश अन्य binding proteins की ही भांति GHBP-2 का level भी estrogen के प्रभाव में बढ़ता है एवं androgen के प्रभाव में घट जाता है। क्योंकि GHBP-2, GHR के extracellular domain के समान ही होता है एवं शायद GHR से इस extracellular part के अलग होने से ही बनता है, इसलिए जिन conditions में GHR की संख्या कम होती है (जैसे Laron dwarfs एवं African pygmis), उनमें GHBP-2 का level भी घट जाता है।
GROWTH HORMONE RECEPTORS (GHR)
किसी भी अन्य cell membrane receptor की ही भांति GHR के भी तीन भाग होते हैं, Extracellular ligand binding domain - जो circulating GH (ligand) से जुड़ता है। Transcellular domain - जो ligand binding के signals cell के भीतर पहुंचता है, एवं Intracellular domain - जो cell के भीतर, विभिन्न kinases के द्वारा GH का action उत्पन्न करता है।
GHR की 2 subunits एक साथ मिलकर किसी dimer के रूप में कार्य करती हैं। GH का एक molecule, GHR की इन दो subunits (dimer) के extracellular ligand binding domains से एक साथ जुड़ता है। इसके फलस्वरूप, GHR के intracellular domain में transformation उत्पन्न होता है जो Janus kinase 2 (JAK-2) को activate करता है।
JAK-2 पुनः कई अन्य intracellular proteins को phosphorylation के द्वारा activate कर आगे की प्रक्रिया को पूर्ण कराता है।
Signal transducing activators of transcription proteins (STAT) - Activated STAT, translocation के द्वारा nucleus में पहुंचकर वहां insulin like growth factor-1 (IGF-1) एवं अन्य new protein production के लिए transcription को बढ़ाता है जिससे GH के actions उत्पन्न हो सकें।
Insulin receptor substrate (IRS) - वास्तव में GH एवं insulin में काफी अधिक साम्य भी मिलता है। GH के glucose metabolism (insulin signalling cascade) से सम्बंधित प्रभाव, IRS के माध्यम से संपन्न होते हैं।
Mitogen activated protein kinase (MAPK) - इसके माध्यम से ही GH के cell proliferation सम्बंधित प्रभाव संपन्न होते हैं।
MECHANISM OF GH ACTION
शरीर की विभिन्न cells पर GH के प्रभाव दो प्रकार से संपन्न होते हैं। Direct action via GH receptors (GHR) - GHR मुख्यतः liver, cartilage, muscles एवं adipose tissues पर मिलते हैं।
Indirect action via insulin like growth factor-1 (IGF-1) and IGF-1R - Liver में GH, GHR पर कार्य करते हुए तीन प्रकार की proteins उत्पन्न करते हैं। IGF-1, IGF binding protein-3 (IGFBP-3) एवं acid labile subunit (ALS) । यह तीनों परस्पर मिलकर एक complex का निर्माण करती हैं जिसे ternary complex कहते हैं। यह blood में circulate करता है एवं IGF-1 के storehouse के रूप में कार्य करता है। इसी complex की proteolysis से IGF-1 उत्पन्न होता है जो GH के actions को संपन्न कराता है।

Mechanism of IGF-1 action
IGF-1 के actions भी दो प्रकार से संपन्न होते हैं। Endocrine IGF-1 - Liver cells से एवं उपरोक्त complex की proteolysis से उत्पन्न IGF-1, blood में circulate करता हुआ, किसी hormone की ही भांति सम्पूर्ण शरीर में circulate करता है एवं IGF-1R के माध्यम से अपना प्रभाव उत्पन्न करता है। क्योंकि liver द्वारा उत्पन्न होने वाला यह IGF-1 एवं इसकी IGFBP-3 दोनों GH के प्रभाव में ही उत्पन्न होते हैं अतः GH के secretion एवं action को जानने के लिए इनका उपयोग किया जाता है।
Paracrine एवं autocrine IGF-1 - IGF-1 की कुछ मात्रा, GH के द्वारा peripheral cells में भी उत्पन्न होती है। Cartilaginous growth plate पर locally उत्पन्न हुआ IGF-1, अपने autocrine एवं paracrine effects के द्वारा growth में महत्वपूर्ण योगदान देता है। IGF की दो अन्य binding proteins, IGFBP-2 एवं IGHBP-3, इस locally produced IGF के regulation में प्रयुक्त होती हैं।

ACTIONS OF GROWTH HORMONE
GH के protein एवं glucose sparing actions के कारण अपनी energy requirements को पूरा करने के लिए शरीर की निर्भरता fat पर बढ़ती जाती है। यह मुख्यतः दो प्रकार से पूरी होती है। Adipose tissues में lipolysis के द्वारा fatty acids का production बढ़ाना जिससे energy substrate के रूप में नया fuel प्राप्त हो सके। Peripheral cells में उपरोक्त fatty acids के oxidation से energy प्राप्त करना।
ध्यान रहे, anterior pituitary के सभी hormones मुख्यतः अपनी-अपनी target glands पर सीधे ही कार्य करते हैं परन्तु GH का अपनी कोई विशिष्ट target नहीं होता। इसका प्रभाव लगभग सभी body tissues पर पड़ता है। वास्तव में GH ही जन्म के पश्चात् होने वाली postnatal growth (natal=birth) के लिए सर्वाधिक महत्वपूर्ण hormone है। इसीलिए इसे somatotropic hormone (soma=body) या somatotropin भी कहते हैं। शरीर के जिन भी tissues में grow करने की क्षमता होती है उनमें GH के प्रभाव से multiplication (cell number का बढ़ना), differentiation (immature cell का किसी एक दिशा में maturation) एवं growth (cell size का बढ़ना) इत्यादि लक्षण उत्पन्न होने लगते हैं। स्वाभाविक रूप से इस कार्य के लिए proteins की अधिक मात्रा में आवश्यकता पड़ेगी जिसके लिए GH, protein synthesis को बढ़ाता है। परन्तु growing tissues को proteins के साथ-साथ energy substrate के रूप में glucose की भी आवश्यकता पड़ती है। इसके लिए GH, peripheral cells में glucose का utilisation घटा देता है एवं इन cells में energy substrate के रूप में fat utilisation को प्रोत्साहित करता है। इस प्रकार, GH के मुख्य metabolic effects कुछ इस प्रकार हुए
Increase in rate of protein synthesis
Decrease in rate of glucose utilisation
Increase in rate of fat utilisation for energy
आओ इनको विस्तार से समझते हैं।

Increase in rate of protein synthesis
Protein synthesis को बढ़ाने के लिए GH के actions को protein synthesis के steps द्वारा ही समझा जा सकता है।
सर्वप्रथम, nuclear DNA पर transcription के द्वारा RNA का निर्माण होता है। GH के प्रभाव में यह बढ़ जाता है। वास्तव में long term में यही GH का सर्वाधिक महत्वपूर्ण कार्य है। इसके पश्चात्, cytoplasmic ribosomes पर translation के द्वारा इस RNA से protein की synthesis होती है। GH के प्रभाव में यह भी बढ़ जाता है।
क्योंकि new protein synthesis के लिए amino acids की आवश्यकता पड़ेगी अतः GH cell membrane से amino acids का transport बढ़ा देता है जिससे protein synthesis के लिए cell में पर्याप्त raw material उपलब्ध हो सके। इसके अतिरिक्त, यदि शरीर की energy requirement के लिए protein को gluconeogenesis के substrate के रूप में प्रयोग में लाया जाता रहेगा तब भी शरीर में proteins की मात्रा नहीं बढ़ सकेगी। इसलिए GH, cells में protein एवं amino acids की catabolism को घटाता है। इसे GH का protein sparing action कहते हैं।

Decrease in rate of glucose utilisation
तुम जानते हो कि शरीर के लगभग सभी hormones, insulin के विरुद्ध कार्य करते हैं अर्थात antiinsulin होते हैं एवं blood में glucose का स्तर बढ़ाते हैं। GH भी इसका अपवाद नहीं है। शरीर में मुख्यतः तीन insulin sensitive tissues होते हैं, liver, muscles एवं adipose tissues GH इन तीनों tissues पर insulin का प्रभाव घटा देता है। इसके निम्नांकित परिणाम होते हैं। Liver में glycogenolysis एवं gluconeogenesis की प्रक्रिया बढ़ जाने से glucose production बढ़ जाता है।
Muscles एवं adipose tissues में glucose uptake घट जाने से glucose utilisation घट जाता है। इन दोनों प्रक्रियाओं से blood में glucose का स्तर बढ़ने लगता है (hyperglycemia) । यहाँ तक कि GH के excessive secretion से secondary diabetes तक उत्पन्न हो सकती है। Insulin sensitive tissues पर insulin sensitivity के घट जाने (insulin resistance) से इस resistance को overcome करने के लिए insulin secretion बढ़ने लगता है जिससे compensatory hyperinsulinemia उत्पन्न हो जाता है। GH द्वारा उत्पन्न यह hyperglycemia एवं hyperinsulinemia वास्तव में cell growth एवं replication में सहायक होते हैं।
Increase in rate of fat utilisation for energy
Effects on body composition
GH के metabolic actions के प्रभाव में body composition में भी अनेक प्रभाव देखे जा सकते हैं। Nitrogen retention एवं protein synthesis के बढ़ने से lean body mass या muscle mass बढ़ता है।
Lipolysis के बढ़ने से subcutaneous एवं omental fat mass घटता है। इन्हीं प्रभावों के कारण, GH deficiency में growth retardation के अतिरिक्त muscle mass में कमी एवं subcutaneous fat की अधिकता मिलती है।

IGF independent actions of GH
Epiphysis को stimulate करके epiphyseal growth को बढ़ाता है। Bone को stimulate करके endochondral bone formation को बढ़ाता है। इसके लिए GH, एक ओर तो osteoclasts के differentiation एवं उनकी activity को उत्तेजित करता है जो bone resorption को बढ़ाती है वहीँ दूसरी ओर osteoblastic activity को उत्तेजित करके bone formation कराता है। Muscles में GH, amino acids का transport बढ़ाता है एवं nitrogen retention कराता है। इस प्रकार positve nitrogen balance उत्पन्न कर यह muscle mass में वृद्धि कराता है। Adipose tissues पर GH एवं IGFs के प्रभाव एक दूसरे के विपरीत होते हैं। जहा IGFs की activity anabolic होती है वहीँ GH का प्रभाव anti-insulin, catabolic एवं diabetogenic होता है। GH, lipogenesis को घटा कर lipolysis को बढ़ाते हैं। इसके लिए वह lipoprotein lipase को घटा कर hormone sensitive lipase की activity को बढ़ाते हैं।
GHRH एवं GHIH (somatostatin या somatotropin release inhibitory factor, SRIF) के अतिरिक्त, GH secretion एक अन्य hormone द्वारा भी नियंत्रित होता है जिसे Ghrelin कहते हैं। यह मुख्यतः stomach के fundus से secrete होता है तथा appetite को बढ़ने में मदद करता है। Gastric bypass surgery के उपरांत ghrelin secretion के घट जाने से appetite भी घट जाती है जो weight loss में सहायक होती है।

Role of GH in stimulating growth
GH एवं IGF-1 सम्बंधित तथ्यों को समझने के बाद आओ एक क्रम में समझते हैं कि यह linear growth को किस प्रकार बढ़ाता है। वास्तव में linear growth के लिए bony growth की आवश्यकता होगी एवं किसी bone में यह कार्य उसकी growth plate अथवा cartilaginous ends पर होता है। वास्तव में इस cartilaginous end पर होने वाली इस growth के लिए GH एवं IGF-1, दोनों की आवश्यकता होती है क्योंकि यहाँ यह दोनों एक क्रम में कार्य करते हैं।
सर्वप्रथम GH, primitive chondrocytes को उत्तेजित कर, उसका differentiation करता है। इसके लिए GH, chondrocytes पर स्थित GH receptors से जुड़कर वहीँ local IGF-1 उत्पन्न करता है जो अपने paracrine action के द्वारा primitive chondrocytes को active chondrocytes में बदल देती हैं। इसके अतिरिक्त GH, hepatocytes पर स्थित GH receptors से जुड़कर IGF-1 उत्पन्न करता है जो blood में release होकर growth plate तक पहुँचती हैं। यह systemic IGF-1 अपने endocrine action के द्वारा chondrocytes का proliferation (clonal expansion) बढ़ा देती हैं। तत्पश्चात GH एवं IGF-1, T3 एवं sex steroids से सहयोग से chondrocytes के इस expanding पूल का maturation करातीहैं।

INSULIN LIKE GROWTH FACTORS (IGFs)
GH के anabolic actions कुछ peptides द्वारा संचालित होते हैं जिन्हें IGF कहते हैं। इन्हीं को पूर्व में somatomedin कहा जाता था। यह मुख्यतः दो प्रकार के होते हैं, IGF-I एवं IGF-II ।
Structure - अपने नाम के अनुसार, संरचना एवं कार्यों में यह काफी कुछ insulin की ही भांति होते हैं। इन दोनों में amino acids की दो chains होती हैं, A एवं B, जो परस्पर disulphide bonds के द्वारा जुडी रहती हैं। अपनी इसी structural mimicry के कारण यह तीनों एक दूसरे के receptors से भी जुड़ सकते हैं।
IGF receptors - IGFs के अनुसार ही इनके receptors भी दो प्रकार के होते हैं।
Type 1 IGF receptor - IGF-I एवं IGF-II दोनों इस receptor से जुड़कर अपना कार्य संपन्न करा सकते हैं। इनके अतिरिक्त, insulin भी इससे जुड़ सकती है। nsulin की affinity, IGFs की तुलना में केवल 1/100 ही होती है।
Type 2 IGF receptor - इससे केवल IGF-II ही जुड़ता है।
Synthesis - GH ही liver में इसका निर्माण कराता है। वास्तव में, IGF-I का स्तर, GH के secretion, इसकी concentration एवं इसकी activity पर ही निर्भर करते हैं। इसीलिए, IGF-I का उपयोग, GH activity के marker के रूप में किया जाता है।
Role in regulation of GH secretion - जहाँ एक ओर GH, IGF-I का निर्माण कराता है वहीँ दूसरी ओर IGF-I, GH secretion को भी नियंत्रित करता है। GH के द्वारा बनने वाला IGF-I, hypothalamus एवं anterior pituitary पर negative feedback पहुंचाता है जिससे somatostatin (GHIH) की release बढाकर GH secretion को घटाया जा सके।
IGF binding proteins - Circulation में IGF-I, अनेक binding proteins से बांधकर circulate करता है। इन्हें IGF binding proteins (IGFBP) कहते हैं। यह IGFBP-1 से लेकर IGFBP-6 तक, छह प्रकार की होती हैं। इनमें IGFBP-3 सर्वप्रमुख है। वास्तव में IGFBP-3, GH receptor का ही extracellular part है जो मुख्य receptor से अलग होकर, IGF-I एवं ALS के साथ जुड़कर, blood में circulate करता है।

GROWTH AND DEVELOPMENT IN PRENATAL AND POSTNATAL AGES
Prenatal growth मुख्यतः maternal एवं placental factors द्वारा नियंत्रित होती है। IGF-I इसमें महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। ध्यान रहे, prenatal growth में GH का कोई योगदान नहीं होता। GH केवल postnatal growth बढ़ाने में ही मदद करता है।
Postnatal growth - जन्म के समय newborn की supine (लिटाकर नापी गयी) crown-heel length लगभग 50 cms होती है। जन्म के पश्चात् इसमें प्रतिवर्ष होने वाली वृद्धि, प्रथम वर्ष में लगभग 25 cms, द्वितीय वर्ष में लगभग 10 cms एवं तृतीय वर्ष में 7.5 cms होती है। इसके बाद बच्चे को खड़ा करके नापी जाने वाली erect vertex to heel height लगभग 5 cms प्रतिवर्ष बढ़ती है। यह क्रम puberty तक चलता रहता है।
Puberty में gonadal steroids (sex hormones) के प्रभाव में इसमें कुछ समय के लिए तेजी आती है। लड़कियों में puberty लगभग 2 वर्ष पूर्व आरम्भ हो जाती है एवं pubertal spurt भी लड़कों की अपेक्षा कुछ कम होता है। इसके कारण, लड़कों की अपेक्षा लड़कियों की लम्बाई लगभग 13 cms कम होती है।
शारीरिक विकास को दो भागों में विभाजित किया जाता है। Upper segment - यह सिर के सबसे ऊपरी भाग (vertex) से pubic symphysis के ऊपरी भाग तक होता है। यह head, neck, chest एवं abdomen को दर्शाता है।
Lower segment - यह pubic symphysis के ऊपरी भाग से heel तक होता है। यह मुख्यतः lower limb को दर्शाता है।
Arm span - Upper limbs की लम्बाई नापने के लिए दोनों upper limbs को पूरा फैला कर उँगलियों के सिरों के मध्य की दूरी नापी जाती है। इसमें दोनों upper limbs के अतिरिक्त, थोड़ा भाग chest का भी आ जाता है। लगभग 10 वर्ष की उम्र के पूर्व तक arm span, height से कम ही होते हैं। Puberty के दौरान, extrmities की length में अधिक बढ़ोत्तरी होने से क्रमशा यह height से अधिक हो जाते हैं। किसी वयस्क पुरुष में arm span, height की अपेक्षा लगभग 5 cms अधिक होता है एवं किसी वयस्क महिला में यह 1.5 cms अधिक होता है।
Upper:lower segment ratio - जन्म के समय शिशु के हाथ एवं पैर काफी छोटे होते हैं जो विकास के साथ तेजी से बढ़ते हैं। जन्म के समय upper:lower segment ratio लगभग 1.7:1 होता है जो प्रतिवर्ष 0.1 घटते हुए 7 वर्ष की उम्र तक लगभग 1:1 हो जाता है। किसी वयस्क में यह 1:1 से थोड़ा ही कम हो सकता है।
Midparental height (MPH) - कोई बच्चा, बड़ा होकर कितनी लम्बाई प्राप्त करेगा यह उसके genetic make up पर निर्भर करता है। अतः, बड़े होने पर होने वाली लम्बाई (mean predicted height) target height की गणना करने के लिए बच्चे के माता-पिता की लम्बाई का औसत (midparental height, MPH) निकाला जाता है। ध्यान रहे, किसी वयस्क पुरुष की लम्बाई, वयस्क महिला से लगभग 13 cms अधिक होती है। अतः किसी लड़के की MPH निकालने के लिए, माता की लम्बाई में 13 जोड़कर यह औसत निकाला जाता है जबकि लड़की के लिये पिता की लम्बाई में 13 घटा कर यह औसत मिकालते हैं। इस प्रकार से MPH निकलने का formula निम्नांकित है।
Boy = [Father's height + (Mother's height+13)]/2
Girl = [(Father's height-13) + Mother's height]/2
Mean predicted height ya target height इस MPH से 2 standard deviations (लगभग 5 cms) कम या अधिक भी हो सकती है।
Target height = MPH +/- 5 cms
किसी बच्चे की लम्बाई यदि growth chart के 3rd cenile से कम हो या उसके MPH के 2 SD से अधिक होने पर ही बच्चे को short अथवा tall stature कहा जा सकता है।
PROLACTIN
यह एक polypeptide है जिसमें 199 amino acids होते हैं।
Human prolactin gene, chromosome 6 पर स्थित होती है। यह जिस ancestral gene से उत्पन्न होती है वह prolactin, growth hormone एवं human placental lactogen जैसी homologous proteins का निर्माण करती है। इसीलिए इन तीनों hormones में काफी साम्य मिलता है।
Anterior pituitary की prolacting secreting cells, lactotropes कहलाती हैं। वास्तव में lactotrope भी जिस ancestral cell, somatomammotrope, से उत्पन्न होती है उसी से GH बनाने वाली somatotrope cells भी उत्पन्न होती हैं। यह lactotropes दो प्रकार की हो सकती हैं।
Large, polyhedral cells जिसमें large prolactin secreting granules होते हैं। यह सम्पूर्ण pituitary में प्रत्येक स्थान पर बिखरी रहती हैं।
Smaller, elongated cells जिसमें smaller prolactin secreting granules होते हैं। यह pituitary के lateral wings पर स्थित होते हैं।
Blood में prolactin अनेक रूपों में circulate करता है।
Monomeric form अथवा little prolactin
Dimeric form अथवा big prolactin, एवं
Polymeric form अथवा big-big prolactin
इन सभी में prolactin की monomeric form ही bioactive एवं सर्वाधिक महत्वपूर्ण होती है।
अन्य anterior pituitary hormones के विपरीत, prolactin अकेला ऐसा hormone है जो hypothalamus के inhibitory control में रहता है। Hypothalamus की tuburoinfundibular cells से secrete होकर dopamine, hypothalamic pituitary portal system के द्वारा anterior pituitary तक पहुँचता है। यहाँ यह lactotropes पर स्थित dopamine (D2) receptors से जुड़कर, prolactin secretion को घटाता है। Prolactin भी hypothalamus पर negative feedback प्रभाव उत्पन्न करता है एवं dopamine के द्वारा अपने secretion को नियंत्रित करता है।
Prolactin का secretion pulsatile होता है। इसकी pulses लगभग प्रत्येक घंटे में secrete होती हैं। Growth hormone की ही भांति इसका secretion भी सोते समय बढ़ जाता है। Estrogen इसके secretion को बढ़ाता है। इसीलिए, महिलाओं में prolactin का स्तर पुरुषों से अधिक होता है एवं pregnancy में भी यह nonpregnant state की तुलना में अधिक होता है।

PECULIARITIES OF PRL SECRETION AND THEIR CLINICAL APPLICATIONS
Estrogen: a physiological secretogogue of PRL - PRL anterior pituitary की lactotrope या mammotrope cells से बनता है। सामान्यतः lactotropes, anterior pituitary gland का 20% भाग बनाती हैं। परन्तु, pregnancy एवं lactation के समय, estrogen के प्रभाव में, इनकी मात्रा अप्रत्याशित रूप से बढ़ जाती है जो pregnancy में pituitary gland hyperplasia का एक प्रमुख कारण है। इसीलिए, सामान्यतयः concave रहने वाली pituitary gland की upper surface, pregnancy में फूलकर convex हो जाती है। Prolactin secretion पर estrogen के stimulatory effect के कारण ही females में serum prolactin concentration (0-20 ng/ml), males (0-10 ng/ml) की अपेक्षा अधिक होती है।
PRL and GH arise from a common precursor cell - Lactotropes से उत्पन्न होने वाले tumor को lactictrope adenoma या prolactinoma कहते हैं। Severe hyperprolactinemia (serum prolactin concentration >200 ng/ml) का यह एक प्रमुख कारण है। यह lactotropes, anterior pituitary की ही दूसरी cell somatotropes (जो growth hormone बनाती हैं), के साथ एक common precursor cell से उत्पन्न होती है जिसे somato-mammotrope कहते हैं। यदि इस somatomammotrope cell के कोई tumor उत्पन्न होता है तब उसमें prolactin एवं growth hormone दोनों के hypersecretion के लक्षण मिल सकते हैं। इसे mixed somatomammotrope adenoma कहते हैं।
PRL shares homology with GH and hPL - Common precursor cell के अतिरिक्त, PRL एवं growth hormone (GH) परस्पर एक weak homology भी साझा करते हैं। दोनों ही polypeptide hormones हैं। GH में 191 amino acids होते हैं। GH के अतिरिक्त, pregnancy में placenta से secrete होने वाला एक अन्य hormone, human placental lactogen (hPL) भी PRL से यह homology साझा करता है। वास्तव में यह तीनों hormones एक common precursor gene (GH-PRL-hPL) से ही उत्पन्न होते हैं।
PRL secretion is pulsatile - PRL, pulsatile manner में secrete होता है। GH की भांति इसका secretion भी रात्रि में REM sleep के समय सर्वाधिक होता है। Pulsatile secretion के कारण ही अलग-अलग समय में लिए गए samples में serum PRL levels अलग-अलग आ सकते हैं। यदि यह sample, secretion की peak के समय लिया गया है तब उसमें PRL value, trough के समय लिए गए sample से काफी अधिक हो सकती है। इसीलिए, serum PRL measurement के लिए, 20-20 minutes के अंतराल पर blood के 3 samples collect करके उन्हें परस्पर मिला देते हैं (pooled sera) जिससे समय के इस अंतराल में PRL secretion की peak एवं trough values की average value को जाना जा सके।
Prolactin secretion is under inhibitory control - PRL secretion की एक अन्य विशेषता यह है कि यह hypothalamus के inhibitory control में रहता है। इसका अर्थ यह हुआ कि यदि किसी प्रकार से pituitary का संपर्क hypothalamus से कट जाये तब hypothalamus के inhibitory control के हट जाने से PRL का secretion स्वतः ही बढ़ जायेगा। यह अन्य anterior pituitary hormones के ठीक उल्टा होता है जो जो मुख्यतः hypothalamus द्वारा stimulate किये जाते हैं एवं hypothalamus से disconnect होने की स्थिति में घट जाते हैं। इसीलिए, head injury एवं pituitary stalk को compress करने वाले skull base के space occupying lesion (SOL) में serum prolactin concentration सामान्य से कुछ अधिक (20-50 ng/ml) बढ़ जाती है। ध्यान रहे, pituitary के आस-पास के किसी SOL के साथ यदि severe hyperprolactinemia मिल रहा हो तब उस SOL के PRL secreting prolactinoma होने की सम्भावना अधिक होगी। इसके विपरीत, यदि यह hyperprolactinemia mild ही हो तब उसकी non-PRL secreting SOL होने की सम्भावना अधिक होगी जो stalk compression से PRL secretion बढ़ा रहा हो।
Prolactin inhibitory hormone is dopamine - Hypothalamus का यह inhibitory control, dopamine के माध्यम से होता है जिसे prolactin inhibiting hormone भी कहते हैं। Hypothalamus के arcuate nucleus से निकलकर यह dopamine, PRL secretion को 10 गुना तक घटा सकता है। इसके लिए lactotropes पर dopamine के D2 receptors होते हैं। इसी कारण, D2 receptor antagonists (जैसे antipsychotics एवं antidepressants), PRL secretion को बढ़ा देते हैं एवं D2 receptor agonists, PRL secretion को बढ़ा देते हैं। Prolactinoma में PRL secretion घटाने के लिए इन्हीं D2 receptor agonists (bromocriptin एवं cabergolin) का उपयोग किया जाता है।
TRH has stimulatory effect on lactotropes - PRL के inhibitory control में रहने के कारण से ही इसका कोई विशिष्ट releasing hormone नहीं होता। हाँ, thyrotropes को stimulate करने वाला thyrotropin releasing hormone (TRH) अवश्य lactotropes को भी आंशिक रूप से उत्तेजित कर सकता है। इसी कारण से thyroprivic या primary hypothyroidism में जब TSH के साथ-साथ TRH भी बढ़ता है तब lactotropes पर इसके 'crossover effect' से PRL secretion भी बढ़ने लगता है। इसीलिए, uncontrolled thyroprivic hypothyroidism में PRL suppression के लिए D2 receptor agonists के प्रयोग से पूर्व, euthyroid status को प्राप्त करने के लिए प्रतीक्षा अवश्य कर लेनी चाहिए। ऐसा इसलिए क्योंकि euthyroid state में TSH एवं TRH के levels भी normal हो जायेंगें एवं यदि PRL elevation, elevated TRH secretion के कारण से हो रहा होगा (secondary hyperprolactinemia) तब वह स्वतः ही normal आ जायेगा। इसके विपरीत, यदि यह PRL secretion, elevated TRH secretion के कारण से न होकर primary hyperprolactinemia होगा, तब वह normal नहीं होगा एवं इसके लिए treatment आरम्भ करना होगा।

MECHANISM OF ACTION OF PROLACTIN
हम जानते हैं कि prolactin (PRL) एक proteinaceous hormone है एवं सभी अन्य proteinaceous hormones की भांति इसके receptors भी cell surface पर होते हैं। जिस प्रकार, PRL एवं GH एक common precursor cell से उत्पन्न होते हैं एवं परस्पर homology भी साझा करते हैं उसी प्रकार, इन दोनों के receptors भी एक ही cytokine receptor family के होते हैं। PRL receptors मुख्यतः तो breast tissues पर होते हैं परन्तु इसके अतिरिक्त यह pituitary, ovaries एवं testes में भी मिलते हैं। PRL receptor के माध्यम से PRL के कार्य की सम्पूर्ण प्रक्रिया निम्नवत है।
सर्वप्रथम PRL का एक molecule, दो receptors के extracellular domains से एक साथ जुड़ता है PRL receptor का यह dimerisation, receptor के intracellular part में स्थित Janus kinase (JAK) को phophorylate कराकर activate करता है JAK पुनः signal transduction and activators of transcription (STAT) को phophorylate कराकर activate करता है STAT, nucleus में target genes को activate करता है जिससे PRL के actions उत्पन्न हो सकें

FUNCTIONS OF PROLACTIN
यदि हम सोचें कि PRL कब secrete होता है एवं इसके क्या उद्देश्य हैं तब हम इसके functions को सरलता से समझ सकेंगें। किसी female में PRL secretion का मुख्य समय, pregnancy के बाद का lactation period होता है। PRL का प्रथम कार्य है, lactation को सुचारु रूप से जारी रखना। स्वाभाविक रूप से इसके लिए इस समय अगले conception को रोकना आवश्यक होता है। इसलिए PRL का दूसरा कार्य है, sexual drive एवं reproductive functions को suppress रखना।
Promotion of lactation
Mother को lactation के लिए तैयार करने के लिए PRL, pregnancy के fifth week से ही बढ़ना आरम्भ होकर अंत तक बढ़ता ही जाता है। यह breast को milk production एवं secretion के लिए तैयार कर देता है। परन्तु estrogen एवं progesterone की high concentration के कारण pregnancy के दौरान lactation suppressed ही रहता है। Delivery के तुरंत बाद, estrogen एवं progesterone के inhibition से निकलने के साथ ही PRL milk का secretion आरम्भ करा देता है।
Suppression of reproductive functions
इन कार्यों के लिए PRL, hypothalamic GnRH, एवं इसके माध्यम से gonadotropins (LH एवं FSH) को suppress करता है। Gonadotropins के suppression से ovaries में steroidogenesis घट जाती है जिससे estrogen secretion कम हो जाता है। LH, FSH एवं estrogen की deficiency से ovarian follicular development घट जाता है एवं ovulation की सम्भावना कम हो जाती है। इसके अतिरिक्त PRL का एक अन्य प्रभाव luteolysis भी होता है जिससे luteal phase छोटी हो जाती है। यह पुनः ovum के implantation एवं embryonic development में बाधा डालती है। Lactation कराते रहने पर भी, एवं विशेषतौर पर इसको कम करते जाने पर, delivery के कुछ माह के पश्चात् PRL का hypothalamus पर inhibition क्रमशः घटता जाता है। इससे menstruation एवं ovulation दोबारा आरम्भ हो सकते हैं एवं conception की सम्भावना भी बढ़ जाती है। Males में भी PRL, hypothalamic GnRH, एवं gonadotropin suppression के द्वारा testosterone secretion घटा देता है जिसके परिणामस्वरूप libido, spermatogenesis एवं fertility घट जाती है।

ENDOCRINE REGULATION OF DEVELOPMENT OF BREAST AND MILK SECRETION
Morphologically, breast दो भिन्न-भिन्न tissues से मिलकर बनता है 1) breast tissue एवं 2) fat । Breast tissue के भी दो भाग होते हैं, 1) ducts एवं 2) lobules एवं alveoli । इस breast tissue की कल्पना तुम bronchial tree की भांति कर सकते हो जिसमें major bronchi अनेक smaller bronchi में विभाजित होती हुई अंत में alveolar sac में खुलती है।

Development of breast: a function of estrogen and progesterone
Breast का विकास, puberty के समय ovarian estrogen secretion के प्रभाव में आरम्भ होता है। Pregnancy के दौरान, placenta द्वारा उत्पन्न high estrogenic state में यह और भी अधिक बढ़ जाता है। Breast में estrogen दो प्रमुख कार्य करता है 1) fat deposition एवं 2) ductal system का विकास। Breast में lobules एवं alveoli का विकास, ductal system के विकसित होने के बाद ही संभव हो सकता है। यह मुख्यतः progesterone के द्वारा संपन्न होता है। Progesterone एवं estrogen के synergistic function से breast ducts में lobules का विकास होता है। सर्वप्रथम इनमें alveolar budding आरम्भ होती है जिसके पश्चात् alveolar epithelium में secretory characteristics का प्रारम्भ होता होता है।
Breast में ductal system एवं lobule-alveolar system के इस क्रमिक विकास की तुलना endometrial development से भी की जा सकती है जिसमें पहले estrogen के प्रभाव में proliferative changes उत्पन्न होते हैं जिसपर progesterone secretory changes उत्पन्न कराता है।
Growth hormone, cortisol एवं insulin इन कार्यों में estrogen एवं progesterone की मदद करते हैं।

Production and secretion of milk: a function of prolactin
Milk production एवं इसके secretion का कार्य prolactin द्वारा संपन्न किया जाता है। इसके लिए pregnancy के fifth week से ही prolactin secretion बढ़ना आरम्भ हो जाता है जो pregnancy के अंत तक अपने nonpregnant level (0-20 ng/ml) से 10 गुना अधिक (200 ng/ml) तक बढ़ जाता है। PRL का ही homologous hormone, human placental lactogen (hPL, जिसे human chorionic somato-mammotropin भी कहते हैं), इस कार्य में PRL की मदद करता है। PRL एवं hPL के इन high levels के बाद भी, pregnancy के दौरान milk secretion आरम्भ नहीं होता। ऐसा pregnancy में estrogen एवं progesterone की high concentration के कारण होता है। यह सही है कि estrogen एवं progesterone breast का विकास करते हैं परन्तु यह दोनों ही milk secretion को suppress भी करते हैं। इनके प्रभाव में breast केवल कुछ मिलीलीटर milk ही बना पाता है जो colostrum के रूप में दिखता है।
Delivery के बाद जैसे ही इन दोनों hormones का स्तर एकदम से कम होकर nonpregnant level पर आता है, breast पर से इनका suppressive effect समाप्त हो जाता है। ऐसे में PRL प्रभावी होकर milk production एवं secretion को प्रचुर मात्रा में बढ़ा देता है। Delivery के बाद PRL level तेजी से घटते हुए अगले 1-2 weeks में ही nonpregnant level पर आ जाता है परन्तु, breast feeding के प्रत्येक stimulus से इसमें 10-20 times के spikes आते रहते हैं जो milk secretion को बनाये रखने में मदद करते हैं। Breast feeding को जारी रखने पर milk production भी कई वर्षों तक जारी रह सकता है। Delivery के 8-9 months में इसमें कुछ कमी आती जाती है एवं breast feeding रोकने के 1-2 weeks में यह पूर्णतयः बंद हो जाता है। Milk production के लिए आवश्यक nutrients उपलब्ध करने में अनेक hormones PRL की मदद करते हैं जैसे growth hormone (amino acids), cortisol (fatty acids), insulin (carbohydrate) एवं parathyroid hormone (calcium) के लिए।

Ejection or let down of milk: a function of oxytocin
ध्यान रहे, estrogen, lactiferous ducts का विकास करता है, progesterone इसमें lobules एवं alveoli का विकास कराता है। इस प्रकार पूर्ण विकसित breast की alveoli में, PRL के प्रभाव से, milk production एवं secretion आरम्भ होता है। इस पर भी यह milk, स्वतः ही alveoli से बाहर नहीं आता। Milk को alveoli से निकालकर, lactiferous ducts से होते हुए, nipple से बाहर निकालने का कार्य, posterior pituitary द्वारा secrete होने वाले oxytocin द्वारा सम्पादित होता है।
Suckling reflex
Suckling से उत्पन्न afferent tactile signals, somatic nerves द्वारा spinal cord से होते हुए hypothalamus तक पहुंचते हैं इसके फलस्वरूप, hypothalamus के paraventricular nucleus से oxytocin का secretion होता है
यह oxytocin, blood के द्वारा दोनों breasts तक पहुँचता है जहाँ यह alveoli के चारों ओर एवं ductal walls पर स्थित myoepithelial cells को contract कराकर, milk को lactiferous ducts में पहुंचा देता है। इस सम्पूर्ण प्रक्रिया में लगभग 30 सेकण्ड से 1 मिनट लगता है। Suckling, prolactin secretion को भी बढ़ाता है जो milk production एवं secretion को बनाये रखता है।
Tactile stimulus के अतिरिक्त, visual, auditory एवं emotional stimuli भी इस reflex में सहायक होते हैं। इसके विपरीत, अनेक negative psychogenic एवं sympathetic stimuli इस प्रक्रिया में बाधा डालते हैं।

Effects of lactation on menstruation and fertility
यदि किसी कारणवश माँ breastfeed नहीं करा पाती है तब सामान्यतः 6 weeks पश्चात् menstruation स्वतः ही आरम्भ हो जाता है जबकि breastfeed करने पर लगभग 6 माह तक menstruation एवं ovulation रुका रहता है। इसे lactational amenorrhea कहते हैं। पम्परागत रूप से lactation को contraception का ही एक रूप माना जाता है परन्तु सदा ऐसा ही होगा, यह कोई नियम नहीं है। अनेक महिलाओं में menstruation तो 6 माह के पूर्व ही आरम्भ हो जाता है, परन्तु इनमें लगभग 50% cycles anovulatory होती हैं। इसके विपरीत, कुछ महिलाओं में menstruation तो आरम्भ नहीं होता, परन्तु ovulation आरम्भ हो जाता है, जो unplanned pregnancy का कारण बन सकता है।
Hormone Effect on breast Estrogen Deposition of fat and proliferation of lactiferous ducts Progesterone Growth of lobules and alveoli Prolactin Production of milk and its secretion into ducts Oxytocin Contraction of myoepithelial cells around alveoli and ducts and ejection of milk through the nipple POSTERIOR PITUITARY
Posterior pituitary वास्तव में एक neural tissue है, इसीलिए इसे neurohypophysis भी कहते हैं। यह hypothalamic magnocellular neurons के distal neurons से मिलकर बनता है जिनकी cell bodies, hypothalamus के supraoptic एवं paraventricular nuclei में रहती हैं। Posterior pituitary hormones [oxytocin एवं anti diuretic hormone (ADH) या arginine vasopressin (AVP)], इन्हीं magnocellular neurons के axon terminals में, neurosecretory granules में संग्रहित रहते हैं। इनमें, supraoptic nuclei से निकलने वाले neurons से oxytocin निकलता है। ध्यान रहे, paraventricular nuclei से कुछ parvocellular neurons भी निकलते हैं जो median eminence पहुंचकर वहां से anterior pituitary hormones को भी नियंत्रित करते हैं। यह parvocellular neurons, CRH, TRH एवं somatostatin secrete करते हैं। Oxytocin एवं vasopressin दोनों ही nonapeptides हैं, अर्थात इनमें 9 amino acids होते हैं। दोनों का निर्माण, hypothalamus में magnocellular neurons की cell bodies में, अपने-अपने precursor molecules की processing से होता है जो आकार में इनसे काफी बड़े होते हैं। Precursor molecules की processing से दो molecules बनते हैं, इनके अपने-अपने hormones एवं उनके साथ neurophysins । यह neurophysins वास्तव में carrier proteins हैं जो इन hormones को neuronal cell bodies से axon terminals तक लाते हैं, जहाँ उससे अलग होकर hormones, axon terminals के neurosecretory granules में संग्रहित हो जाते हैं। यह hypothalamic magnocellular neurons का stimulation अधिकांशतः glutamate द्वारा एवं inhibition GABA द्वारा होता है। Stimulation से उत्पन्न impulses, axon terminal तक पहुंचकर Ca++ influx को बढ़ा देती है जो neurosecretory granules के contents की exocytosis करा देता है। इस प्रकार, perivascular space में निकले यह hormones, capillaries मं absorb होकर circulation में पहुँच जाते हैं
Anterior एवं posterior pituitary की blood supply में भी एक अंतर होता है। हम जानते हैं कि anterior pituitary अपनी blood supply hypothalamic-pituitary portal system से प्राप्त करता है। परन्तु इसके विपरीत, posterior pituitary को inferior hypophyseal arteries सीधे ही supply करती हैं जो posterior communicating artery एवं internal carotid artery से निकलती हैं। Posterior pituitary से निकलने वाली veins, cavernous sinus एवं internal jugular vein में drain करती हैं।
MRI की T1 weighted images में posterior pituitary एक bright spot की भांति दिखती है। कभी-कभी यह bright spot, sella turcica में न मिलकर hypothalamus के base पर मिलता है जिसे ectopic posterior pituitary कहते हैं। इसकी सम्भावना, breech delivery अथवा traumatic delivery में बढ़ जाती है।

VASOPRESSIN
Mechanism of action
Vasopressin का antidiuretic action, renal collecting duct की epithelial principal cells पर स्थित V2 receptors के माध्यम से संपन्न होता है। Vasopressin-V2 receptor binding, adenylate cyclase enzyme को activate करता है जो cAMP को बढ़ता है।
यह cAMP, protein kinase A को बढ़ाता है जो substrates का phosphorylation करवाता है। Vasopressin द्वारा water reabsorption, principal cells की luminal membrane पर स्थित aquaporin 2 channels के माध्यम से होता है। Protein kinase A इस aquaporin 2 channels का phosphorylation कराकर उन्हें activate कराता है।
Aquaporin 2 channels के activation के तीन मुख्य परिणाम होते हैं। Cytoplasm में संगृहित preformed channels, luminal membrane पर आ जाती हैं। Luminal membrane पर स्थित channels की water के लिए permeability और अधिक बढ़ जाती है।
Aquaporin 2 channels की synthesis बढ़ा देता है। जिस प्रकार, collecting tubule की apical membrane पर aquaporin 2 channels होती हैं, उसी प्रकार इनकी basolateral membrane पर aquaporin 3 एवं 4 channels होती हैं। यह पहले से ही प्रचुर मात्रा में उपलब्ध होती हैं। vasopressin के प्रभाव में apical membrane से aquaporin 2 channels द्वारा आने वाला water, इन्हीं aquaporin 3 एवं 4 channels से होता हुआ renal medullary interstitium में पहुँच जाता है। Vasopressin secretion के लम्बे समय (>24 hours) तक बढ़ा रहने पर यह aquaporin 3 channels की synthesis को भी बढ़ा देता है।

Regulation of vasopressin or antidiuretic hormone secretion
इसके नाम से ही इस hormone के कार्यों का अनुमान लगाया जा सकता है। Vasopressin अर्थात यह blood vessels को press करेगा या vasoconstriction करवाएगा। अर्थात इसकी आवश्यकता, blood pressure घटने पर एवं pressure receptors के activate होने होनी चाहिए। Antidiuretic नाम से यह अनुमान लगता है कि यह urinary volume कम करवाएगा या शरीर से water loss को कम करके water retention बढ़ाएगा। अर्थात इसकी आवश्यकता dehydration होने पर या body fluids की osmolarity बढ़ने पर होनी चाहिए। इस प्रकार से यह hormone, पूर्णरूप से दो अलग-अलग कार्यों की सिद्धि एक साथ करता है। इन अलग-अलग कार्यों के संपादन के लिए यह दो अलग-अलग receptors के माध्यम से कार्य करता है।
V1a receptors - Blood vessels के vasoconstriction के लिए
V2 receptors - Renal collecting duct epithelium पर water reabsorption के लिए
V1b receptor - Anterior pituitary की corticotropes पर CRH का प्रभाव बढ़ाकर ACTH secretion बढ़ाने में मदद करता है।
i) Pressure regulation
Blood pressure में हो रहे परिवर्तनों को पहचानने के लिए carotid sinus एवं aortic arch पर high pressure arterial baroreceptors होते हैं। इन्हीं receptors से afferent signals IX एवं X nerves के द्वारा brain stem में पहुँचते हैं जहाँ से वह hypothalamus पहुंचते हैं। सामान्यतः यह signals AVP secretion को tonic inhibition में रखते हैं। Blood pressure के घटने पर शरीर में होने वाली प्रतिक्रियाएं, क्रमानुसार निम्नांकित हैं।
Sympathetic stimulation - Arteriolar constriction करवाता है।
RAAS stimulation - Angiotensin II भी arteriolar constriction करवाता है।
Vasopressin secretion - उपरोक्त विधियों से भी pressure को सामान्य न कर पाने पर vasopressin secretion बढ़ना आरम्भ होता है। यह V1a receptors के माध्यम से arterial एवं venoconstriction करवाता है जो plasma volume के कम होते हुए भी blood pressure को बढ़ा देता है।
इस प्रकार, pressure restoration के लिए vasopressin secretion, third line of defence है।

ii) Volume regulation
Intravascular volume में हो रहे परिवर्तनों को पहचानने के लिए atrium एवं pulmonary venous system में low pressure volume receptors होते हैं। इन receptors से भी afferent signals IX एवं X nerves के द्वारा brain stem में पहुँचते हैं जहाँ से वह hypothalamus पहुंचते हैं। Baroreceptors की भांति यह signals भी vasopressin secretion को tonic inhibition में रखते हैं। Intravascular volume के घटने पर शरीर में होने वाली प्रतिक्रियाएं, क्रमानुसार निम्नांकित हैं।
RAAS stimulation - इससे उत्पन्न aldosterone, sodium reabsorption बढ़ाकर intravascular volume को बढ़ाने में सहायक होता है।
Vasopressin secretion - RAAS stimulation से intravascular volume को सामान्य न कर पाने की स्थिति में vasopressin secretion बढ़ना आरम्भ होता है। यह V2 receptors के माध्यम से collecting tubules से water reabsorption बढ़वाकर, intravascular volume को बढ़ाता है। इस प्रकार, volume restoration के लिए vasopressin secretion, second line of defence है।

iii) Osmotic regulation
Pressure एवं volume receptors के विपरीत, vasopressin secretion osmotic receptors के प्रति अत्यधिक sensitive होता है। Plasma osmolarity के घटते या बढ़ते ही इसकी first line of defence, AVP secretion ही होता है।
Osmoreceptors
यह brain में दो स्थानों पर blood brain barrier के बाहर स्थित होते हैं।
OVLT - Organum vasculosum of the lamina terminalis एवं
Anterior hypothalamus में third ventricle की anterior wall के समीप।
Normal plasma osmolality 280-295 mOsm/kg हो सकती है, जो मुख्यतः plasma Na+ concentration द्वारा निर्धारित होती है। वास्तव में normal range के इतना wide होते हुए भी, किसी एक व्यक्ति की plasma osmolality अत्यंत narrow range में ही बनी रहती है। इसमें केवल 1% का परिवर्तन भी AVP secretion में बड़ा परिवर्तन ला सकता है।
AVP release and its functions
Plasma osmolality के बढ़ते ही vasopressin secretion बढ़ना आरम्भ हो जाता है। इनके मध्य relationship linear होती है, अर्थात, जैसे-जैसे plasma osmolality बढ़ती जाती है, वैसे-वैसे vasopressin secretion भी बढ़ता जाता है। Vasopressin, V2 receptors के माध्यम से, collecting tubules की principal cells से water absorption बढ़ाकर plasma osmolality को सामान्य बनाने में मदद करता है।Tubular fluid से water reabsorb हो जाने से urinary concentration एवं urinary osmolality बढ़ती जाती है। Plasma osmolality के विपरीत, urinary osmolality एवं vasopressin secretion के मध्य relationship, प्रारम्भ में तो linear ही होती है परन्तु urine osmolality के 800-1200 mOsm/kg के समीप पहुँचने के साथ-साथ इसमें plateau आता जाता है। ऐसा इसलिए क्योंकि renal inner medullary osmolality अधिकतम 1200 mOsm/kg of water ही होती है जिसके पश्चात् collecting tubule से और अधिक water reabsorb करा पाना संभव नहीं होता। Urinary osmolality एवं vasopressin secretion के मध्य इस biphasic relationship के दो परिणाम होते हैं।
Vasopressin secretion के निम्नतम स्तर पर रहने पर urinary osmolality भी निम्नतम हो जाती है। इस अवस्था में urinary output 18-20 L/d तक बढ़ सकता है। Vasopressin secretion में थोड़ा भी परिवर्तन आने पर यह आरम्भ में urinary osmolality को तेजी से बढ़ाता है जिससे urinary output में भी तेजी से गिरावट आती है। परन्तु, शीघ्र ही urinary concentration अधिकतम होने के साथ-साथ urine output भी न्यूनतम स्तर पर आ जाता है। इसके बाद, vasopressin secretion बढ़ने के बाद भी न तो urinary concentration में और बढ़ोत्तरी हो पाती है एवं न ही urine output में। इस प्रकार, आरम्भ में तो vasopressin secretion के 0.5-1.0 pgml बढ़ने पर ही urine output 18-20 L/d से 4 L/d आ जाता है परन्तु इसके बाद 1.0-2.0 pg/ml और अधिक बढ़ने पर भी urine output 4 L/d से केवल 1 L/d पर ही पहुँच पाता है। ध्यान रहे, vasopressin secretion को जितना भी क्यों न बढ़ा लिया जाये, यह urine output को पूर्णरूप से बंद नहीं करा सकता। Circulation में vasopressin की half life केवल 15 मिनट होती है जिसके कारण यह plasma osmolality के सामान्य होने के पश्चात् शीघ्र ही vasopressin levels घटना प्रारम्भ कर देते हैं एवं एक नया equilibrium set हो जाता है।

Vasopressin level and urinary concentration
Normal - Vasopressin का सामान्य स्तर 0.5-2.0 pg/ml होता है।
>10-20 pg/ml - हम यह समझ चुके हैं कि इसके स्तर के अत्यधिक बढ़ जाने से कुछ अतिरिक्त लाभ प्राप्त नहीं होता।
5 pg/ml - अधिकतम urinary concentration (लगभग 1200 mOsm/L) इसके 5 pg/ml के स्तर पर ही प्राप्त किया जा सकता है।
<5 pg/ml - परन्तु vasopressin का स्तर 5 pg/ml से कम रहने पर urinary concentration की क्षमता क्रमशः घटती जाती है। परन्तु इस स्थिति में भी आरम्भ में 24 hour urinary volume नहीं बढ़ता।
<1 pg/ml - 24 hour urinary volume का बढ़ना तभी आरम्भ होता है जब vasopressin का स्तर 1.0 pg/ml से भी कम होने लगता है। Vasopressin का स्तर इससे और अधिक घटने पर 24 hour urinary volume बड़ी तेजी से बढ़ने लगता है।
इस प्रकार से vasopressin releasing neurons की थोड़ी सी मात्रा से भी 24 hour urinary volume को काफी सीमा तक नियंत्रण में रखा जा सकता है। इसीलिए, head injury या neurosurgery के अनेक रोगी, कुछ समय के पश्चात् बिना vasopressin के ही asymptomatic बने रह सकते हैं। अधिकाँश परिस्थितियों (जैसे dehydration) में, ECF osmolality का बढ़ना एवं intravascular volume का घटना साथ-साथ होता है जिससे vasopressin secretion पर इनका सम्मिलित प्रभाव, इन दोनों के अकेले पड़ने वाले प्रभाव से कहीं अधिक होता है। वास्तव में ऐसे में vasopressin/plasma osmolality response curve, left की ओर shift हो जाता है जिससे osmolality में थोड़ा भी परिवर्तन होने पर vasopressin और अधिक मात्रा में release होता है। इसी प्रकार, fluid excess से intravascular volume बढ़ने एवं osmolality घटने से इनके प्रभाव मिलकर vasopressin secretion को और घटा देते हैं।

MECHANISM OF THIRST
Urine output एवं insensible water losses को पूरा करने के लिए हमें water intake की आवश्यकता पड़ती है। वास्तव में, ECF की osmolality बढ़ने अथवा intravascular volume के घटने पर जिस प्रकार water loss घटाने के लिए AVP का secretion होता है उसी प्रकार यह stimuli, thirst भी उत्पन्न करते हैं। इस प्रकार जो factors, vasopressin secretion को बढ़ाते हैं वही thirst को भी stimulate करते हैं। ये factors निम्नांकित हैं।
Osmoreceptors - Plasma osmolality के केवल 2-3% बढ़ने पर ही यह thirst उत्पन्न करने लगती है।
Low and high pressure baroreceptors - Vasopressin secretion की भांति यहाँ भी, intravascular volume में परिवर्तन, blood pressure के परिवर्तनों से अधिक thirst उत्पन्न करते हैं।
angiotensin II - severe hypovolemia अथवा hypotension में, angiotensin II स्वयं भी thirst उत्पन्न करता है।
अनेक स्वाद सम्बंधित अथवा सामाजिक कारणों से हमारा fluid intake अधिकतर हमारी आवश्यकताओं से अधिक ही रहता है। इसलिए plasma osmolality भी इसके basal level के समीप ही रहती है जो thirst के threshold से कम ही होती है। इसलिए, सामान्य परिस्थितियों में water balance को निर्धारित करने के लिए free water excretion ही सक्षम रहता है एवं इसमें thirst का योगदान काफी कम होता है। परन्तु, water intake में किसी भी कारण से कमी आने पर सर्वप्रथम, vasopressin का secretion बढ़ना प्रारम्भ होता है जो antidiuresis के माध्यम से water balance को बनाये रखने का प्रयत्न करता है। जब यह भी plasma osmolality को सामान्य नहीं रख पाता, तब osmolality के बढ़ने से thirst signals उत्पन्न होने लगते हैं।

OSMOREGULATION IN SPECIAL CIRCUMSTANCES
Resetting of osmostat in pregnancy
सामान्य pregnancy में भी शरीर में total body water आश्चर्यजनक रूप से बढ़ते हुए 7-8 L तक बढ़ सकता है। यह water retention, gestation के 6-8 weeks में प्रारम्भ होकर, पूरी gestation में रहते हुए, delivery के लगभग 1 माह के बाद जाकर सामान्य अवस्था में आ पाता है। इस स्थिति को osmoreceptors की resetting ही माना जाता है क्योंकि इसमें plasma vasopressin level सामान्य बने रहते हैं। अब प्रश्न यह उठता है कि इस resetting का कारण क्या हो सकता है? वास्तव में, इसके दो प्रमुख कारण होते हैं।
Vascular relaxation of pregnancy
Pregnancy एक सामान्य vasodilatory state है जिसमें शरीर की समस्त blood vessels अपनी सामान्य अवस्था से अधिक dilated रहती हैं। वास्तव में pregnancy में बनने वाला एक अन्य hormone relaxin एवं स्वयं estrogen, यह दोनों nitric oxide की synthesis बढ़ा देते हैं जो यह generalised vasodilatation करवाता है।
Increased breakdown of vasopressin
Placenta द्वारा बनाये जाने वाला enzyme, oxytocinase अथवा vasopressinase, vasopressin को metabolise कराकर इसकी concentration एवं इसका प्रभाव घटा देते हैं। इस प्रकार, nitric oxide के बढ़ने से हुए vasodilatation से intravascular volume बढ़ जाता है परन्तु vasopressin का प्रभाव घट जाने से वह इसे शरीर से बाहर नहीं निकाल पाता। इन दोनों का परिणाम बढे हुए intravascular volume के रूप में प्रकट होता है।
Osmoregulation with aging
उम्र के साथ water balance में अनेक परिवर्तन होने लगते हैं। इनमें से कुछ प्रमुख परिवर्तन निम्नांकित हैं। 80 वर्ष की उम्र तक total body water में 50% तक की कमी आ जाती है।
Thirst घट जाती है
GFR भी घटने लगता है।
Renal collecting tubules की vasopressin के प्रति sensitivity घटने लगती है। इनके अतिरिक्त, अनेक अन्य रोग भी fluid and electrolyte balance को प्रभावित कर सकते हैं एवं अनेक प्रकार के दुष्परिणाम उत्पन्न कर सकते हैं।

OXYTOCIN
अन्य सभी hormones की अपेक्षा, oxytocin के विषय में सटीक जानकारी अभी भी संतोषप्रद नहीं है। परन्तु, smooth muscle contraction अवश्य इसका एक विशिष्ट प्रभाव है। Breast में यह milk let down में मदद करता है जबकि uterus में parturition में।

Role of oxytocin in lactation
Breast में oxytocin receptors इसके alveolar system, ductules एवं ducts की myoepithelial cells पर होते हैं। Alveolar myoepithelial cells के contraction से इन alveoli में बनने वाला milk, ducules में प्रवेश करता है जबकि ductules एवं ducts पर स्थित myoepithelial cells के contraction से यह milk आगे बढ़ता हुआ nipple तक पहुँचता है जहाँ से suckling के द्वारा वह शिशु को उपलब्ध हो जाता है।

Suckling reflex
Suckling की प्रक्रिया में nipple एवं breast में उपस्थित tactile एवं mechanoceptors उत्तेजित होते हैं। यह afferent stimuli, somatic nerves के द्वारा spinal cord होते हुए hypothalamus पहुँचते हैं। यह hypothalamus के supraoptic एवं paraventricular nuclei को उत्तेजित करके oxytocin को pulses के रूप में secrete कराता है।
यह pulsatile oxytocin release, alveoli एवं ductules की भी pulsatile pumping कराती हैं जिससे milk secretion आरम्भ हो जाता है।
Oxytocin की कमी में यह milk secretion में 70-80% तक की कमी आ सकती है। Breastfeeding को लम्बे समय तक जारी रखने पर क्रमशः इसके basal secretion में कमी आती जाती है परन्तु suckling के समय pulses बनी रहती हैं। और अधिक लम्बे समय के पश्चात् इनमें भी क्रमशः कमी आती जाती है।

Role of oxytocin in parturition
During pregnancy
Parturition की प्रक्रिया आरम्भ होने के पूर्व, gestation के दौरान, oxytocin के कार्यों के प्रति कुछ विशेष जानकारी नहीं है। इस समय oxytocin level सामान्य ही बने रहते हैं। Gestation के दौरान uterus का विकास estrogen के आधीन रहता है। यह estrogen, uterine myometrium की intrinsic contractile activity को activate भी कराता है परन्तु progesterone एवं placental relaxin इसे suppression में रखते हैं।
During labor
Labor की प्रक्रिया के आरम्भ के साथ ही अनेक hormonal changes उत्पन्न होते हैं। Progesterone एवं relaxin की activity घटती जाती है।
इसके फलस्वरूप, estrogen की activity बढ़ती जाती है।
Oxytocin का secretion तो बढ़ता है परन्तु इसमें pituitary oxytocin की तुलना में placental oxytocin अधिक महत्वपूर्ण होता है।
Uterine musculature (मुख्यतः fundus) पर oxytocin receptors के upregulation से uterine contractility में वृद्धि होती है।
Decidual cells पर oxytocin receptors के upregulation से prostaglandin synthesis बढ़ जाती है जो cervical relaxation को बढ़ाता है।
इस प्रक्रिया में कुछ cytokines भी उत्पन्न होते हैं जो extracellular matrix के digestion से cervical softening (cervical ripening) में मदद करते हैं। Uterine fundal contraction तथा cervical relaxation एवं ripening के सम्मिलित प्रभावों से fetus expulsion सफलता पूर्वक संपन्न हो जाता है।
Initiation of labor
ध्यान रहे, oxytocin की आवश्यकता labor pains को उत्पन्न करने के लिए तो होती है परन्तु इसको आरम्भ करने के लिए नहीं। Labor initiation के लिए placental CRH अत्यधिक महत्वपूर्ण है। Placenta से यह maternal circulation में पहुँचता है जहाँ इसकी concentration, gestation के साथ बढ़ती हुई labor के पूर्व अपने अधिकतम स्तर पर पहुँच जाती है। Placental CRH, fetal circulation में भी पहुंचता है जहाँ यह fetal pituitary से ACTH बढ़ाता है जो fetal adrenals से cortisol secretion बढ़ाता है। यह fetal lungs में surfactant production बढ़ाता है जो इसकी maturity के लिए अत्यंत आवश्यक होता है। यह cortisol, amniotic fluid में lipids का secretion भी बढ़ाता है।

PARATHYROID HORMONE (PTH)
PTH एवं vitamin D दोनों ही osteoclasts की संख्या को बढ़ाते हैं एवं bone resorption को भी बढ़ाते हैं। ध्यान रहे, यह दोनों ही osteoclasts को सीधे-सीधे ही प्रभावित न करके पहले osteoblasts को उत्तेजित करते हैं। परन्तु osteoblastic एवं osteoclastic activities की coupling होने के कारण यह indirectly osteoclasts को भी उत्तेजित करा देते हैं।
PTH
PTH का निर्माण parathyroid gland की chief cells के द्वारा होता है। इसकी gene, chromosome 11 पर होती है।
यह एक large, straight chain peptide hormone है जिसमें 84 amino acids होते हैं। इस chain के दो छोरों में एक, C terminal, biologically inactive होता है। PTH की समस्त biological activity इसके N-terminal में निहित होती है। अन्य peptide hormones की भांति इसकी synthesis भी एक larger precursur peptide, pre-pro-PTH (115 amino acids) से आरम्भ होती है जिसके amino (NH2) terminus पर लगे pre-sequence के अलग होने से सर्वप्रथम pro-PTH का निर्माण होता है जिससे पुनः pro-sequence अलग होकर PTH बनाता है। यह PTH ही parathyroid gland से secrete होने वाला bioactive hormone है।
PTH की metabolism से इसके molecule के अनेक fragments उत्पन्न होते हैं जो biologically inactive होते हैं परन्तु immunologically reactive होने के कारण PTH assay में interfere करते हैं। पूर्व में प्रचलित PTH के first generation assays इन fragments को भी measure कर लेते थे जिसके कारण PTH secretion का वास्तविक आकलन नहीं हो पाता था। आधुनिक second एवं third generation assays में intact (1-84 amino acid) PTH का estimation किया जाता है।

FUNCTIONAL ANATOMY AND DEVELOPMENT OF PARATHYROID GLANDS
Thyroid gland के दोनों ओर स्थित होने के कारण इन्हें parathyroid glands कहते हैं। कुल मिलकर यह 4 glands होती हैं जो thyroid gland की posterior surface पर, thyroid capsule के ऊपर, fat globule के साथ जुड़ी रहती हैं। इनमें से 2 superior parathyroid glands, thyroid के superior poles के समीप एवं 2 inferior glands, thyroid के inferior poles के समीप स्थित होती हैं। Yellowish brown रंग की इन glands का सम्मिलित वजन लगभग 30 mg होता है। लगभग 5% व्यक्तियों में इनकी संख्या 4 से अधिक हो सकती है। Parathyroid glands, third एवं fourth pharyngeal pouches से, gestation के 5th से 12th week के मध्य विकसित होती हैं। Third pharyngeal pouch से thymus भी उत्पन्न होती है जो head & neck के ऊपरी भाग में अपनी embryonic स्थिति से thoracic cavity की अपनी अंतिम स्थिति की ओर नीचे जाते समय अपने साथ third pharyngeal pouch से उत्पन्न होने वाली parathyroid gland को भी नीचे लेती जाती हैं। इस प्रकार, third pouch से बनने वाली glands नीचे पहुँचकर inferior parathyroid gland बन जाती हैं जबकि fourth pouch से उत्पन्न होने वाली glands ऊपर ही रहकर superior parathyroid glands बन जाती हैं। Thymus के साथ ऊपर से नीचे जाने की प्रक्रिया के कारण ही inferior parathyroid glands, thyroid gland से लेकर mediastinum तक कहीं भी पायी जा सकती है। केवल 50% cases में ही यह thyroid के inferior pole पर (posterior, lateral अथवा anterior किसी भी surface पर) मिलती हैं। इनके विपरीत, superior parathyroid glands की स्थिति में अधिक परिवर्तन नहीं मिलता। लगभग 80% cases में यह thyroid के upper pole की posterior surface पर, cricothyroid junction के समीप, inferior thyroid artery एवं recurrent laryngeal nerve के junction के 1 cm के अंदर ही मिलती हैं। Parathyroid glands की स्थिति में यह परिवर्तन अधिकांशतयः दोनों ओर लगभग समान रूप में ही मिलता हैं। अनेक बार यह glands, thyroid capsule से जुडी हुई न होकर इसके ऊपर fat globules में ढीली लटकती रहती है। Thyroid surgery के समय इस प्रकार की gland सरलता से पहचान में नहीं आती एवं fat के धोखे में निकल जाती है। Superior एवं inferior parathyroid glands दोनों को blood supply, inferior thyroid artery से उत्पन्न होने वाली end arteries से ही प्राप्त होती है।

REGULATION OF PTH SECRETION
Low serum calcium एवं high serum magnesium ही PTH secretion को बढ़ाते हैं। PTH का मुख्य कार्य blood में ionic calcium की मात्रा को नियंत्रित करना है। इसको यूं भी कहा जा सकता है कि serum ionic calcium level ही PTH की synthesis एवं secretion को निर्धारित करता है। इसके लिए, parathyroid gland की chief cells पर calcium sensing receptors (CaSR) होते हैं जिनसे जुड़कर calcium, PTH की synthesis को प्रभावित करता है। क्योंकि PTH का कार्य ionic calcium को बढ़ाना है अतः स्वाभाविक रूप से serum calcium level का बढ़ना, PTH secretion को घटाएगा एवं serum calcium level का घटना, PTH secretion को बढ़ाएगा। यह calcium-PTH relationship, straight line न होकर curvilinear होता है एवं inverse sigmoidal curve बनाता है जिसका अर्थ हुआ कि जैसे-जैसे serum calcium level बढ़ता है वह PTH secretion को घटाता जाता है।
सामान्य अवस्था में इसका set point, serum calcium concentration 1.0 mmol/L पर होता है जो serum PTH secretion को half maximal inhibition पर रखती है। Serum calcium concentration के बढ़ने पर PTH secretion घटता जाता है एवं इसके 2.0 mmol/L पहुँचने पर PTH secretion अपने minimum level पर पहुँच जाता है। इसका अर्थ यह हुआ कि serum calcium concentration के 2.0 mmol/L होने पर PTH का यह inhibition maximum हो जाता है। इसके विपरीत, serum calcium concentration के घटने पर PTH secretion बढ़ता जाता है एवं इसके 0.5 mmol/L पहुँचने पर PTH secretion अपने maximum level पर पहुँच जाता है। इसका अर्थ यह हुआ कि serum calcium concentration के 0.5 mmol/L होने पर PTH का यह stimulation maximum हो जाता है।
Effect of rapid changes in serum calcium levels - Serum calcium के वास्तविक स्तर (actual value) के अतिरिक्त, इसके स्तर में होने वाले परिवर्तन (rate of change) भी PTH secretion को प्रभावित करते हैं। किसी slow change के विपरीत, serum calcium का rapid rise या rapid fall, PTH secretion में अधिक robust response उत्पन्न करता है।
Effect of prolonged changes in serum calcium levels - PTH secretion में होने वाले यह rapid changes, presynthesized PTH की slow अथवा brisk release के द्वारा ही उत्पन्न होते हैं। Serum calcium level के लम्बे समय तक घटे अथवा बढ़े रहने पर यह PTH synthesis को भी प्रभावित करते हैं। Prolonged hypercalcemia (increase in serum calcium level), PTH gene transcription एवं parathyroid cell proliferation को inhibit करके PTH synthesis को ही घटा देता है। इसके विपरीत, prolonged hypocalcemia (decrease in serum calcium level), PTH gene transcription एवं parathyroid cell proliferation को stimulate करके PTH synthesis को बढ़ाता है।
Other modifiers of PTH synthesis or secretion - Serum calcium के अतिरिक्त active vitamin D (1,25 dihydroxyvitamin D) भी PTH gene transcription को inhibit करता है। साथ ही, inorganic phosphorus (Pi), lithium एवं transforming growth factor alpha भी PTH secretion को प्रभावित कर सकते हैं।
MECHANISM OF ACTION OF PTH
PTH की biological activity इसके amino terminal में निहित होती है। इसी के द्वारा यह अपने specific receptor, PTH1R से जुड़ता है। PTH के अतिरिक्त इसका genetic relative PTH related peptide (PTHrP) दोनों, इसी receptor के माध्यम से कार्य करते हैं। हम जानते हैं कि PTH मुख्यतः kidneys एवं bones पर कार्य करता है। अतः PTH1R की maximum concentration इन्हीं दोनों organs में मिलती है।
PTH1R एक transmembrane G-protein coupled receptor है। इसके द्वारा होने वाले PTH के mechanism of action की sequence of events निम्नांकित हैं। PTH अपने amino terminal के द्वारा PTH1R के extracellular domain के जुड़ता है इससे PTH1R के intracellular domain में कुछ conformational changes उत्पन्न होते हैं यह intracellular domain, heterotrimeric (alpha, beta एवं gamma) G protein से जुड़ता है इससे G protein की alpha subunit से GDP हट जाती है एवं इसके स्थान पर GTP जुड़ जाती है यह GTP, G protein की alpha subunit को इसकी beta एवं gamma subunits से अलग कर देती है
G protein के stimulatory (Gs) होने पर यह adenylate cyclase enzyme को stimulate करके cyclic AMP (cAMP) उत्पन्न कराती है
यह cAMP, protein kinase A (PKA) को activate करता है
G protein के Gq होने पर यह phospholipase C को (PLC) activate कराती है PLC, phosphatidylinositol bisphosphate (PIP2) को diacylglycerol (DAG) एवं inositoltriphosphate (IP3) में बदल देता है IP3, endoplasmic reticulum में संगृहित calcium (Ca++) release कराती है Ca++, protein kinase C (PKC) को activate करता है इस प्रकार, PTH के सभी कार्य, Gs protein के द्वारा PKA एवं Gq के द्वारा PKC के activation से संपन्न होते हैं

ACTIONS OF PTH
PTH का प्रमुख कार्य, extracellular fluid (ECF) में calcium (Ca++) एवं phosphate concentration (Pi) को बनाये रखना है। ECF में Ca++ level के घटने या Pi level के बढ़ने पर PTH secretion बढ़ जाता है। स्वाभाविक रूप से इस PTH का कार्य होगा, blood में Ca++ के स्तर को बढ़ाना। शरीर में Ca++ केवल भोजन के माध्यम से आता है एवं मुख्यतः urine के माध्यम से निकलता है। इसके अतिरिक्त, शरीर में Ca++, bones के hydroxyappetite crystals के रूप में संग्रहित रहता है। अतः, blood में Ca++ के स्तर को बढ़ाने के लिए PTH तीन प्रकार से कार्य करता है।
Intestine से Ca++ absorption को बढ़ाना
Kidneys से इसका excretion घटाना एवं
Bones के hydroxyappetite crystals को तोड़कर उनसे Ca++ को blood में release कराना। इनमें से kidneys एवं bones से होने वाली Ca++ release तो सीधे-सीधे PTH के द्वारा होती है (direct actions) जबकि intestine से होने वाला Ca++ absorption PTH के द्वारा सीधे-सीधे न कराकर vitamin D के द्वारा कराया जाता है (indirect actions)। PTH के direct actions में भी, इसका kidneys के द्वारा Ca++ excretion को घटाने का कार्य अपेक्षाकृत शीघ्रता से किया जाता है जबकि इसके बाद भी Ca++ level के सामान्य न हो पाने पर इसे hydroxyappetite crystals के विखंडन से प्राप्त किया जाता है। आओ, इन प्रक्रियाओं को विस्तार से समझते हैं।

Actions of PTH on kidneys
PTH का कार्य blood में Ca++ का स्तर बढ़ाना है अतः यह Ca++ का excretion घटाएगा जबकि blood में Pi के स्तर को घटाने के लिए यह Pi का excretion बढ़ाएगा। ध्यान रहे, nephrons के द्वारा किसी पदार्थ के excretion में तीन प्रक्रियाएं प्रयुक्त होती हैं - filtration, reabsorption एवं secretion। इनमें से किसी पदार्थ के excretion को बढ़ाने के लिए अधिकांशतः यह उस पदार्थ के filtration को प्रभावित नहीं करता बल्कि उसके reabsorption को घटा देता है एवं कभी-कभी इसके secretion को बढ़ा भी देता है। इसी प्रकार, किसी पदार्थ के excretion को घटाने के लिए उसके reabsorption को बढ़ा देता है एवं कभी-कभी secretion को भी घटा देता है। Kidneys के द्वारा Ca++ excretion घटाने एवं Pi excretion बढ़ाने के लिए भी PTH मुख्यतः इनके reabsorption की प्रक्रिया को ही प्रभावित करता है। Calcium के साथ-साथ ही PTH, magnisium के reabsorption को भी बढ़ाता है एवं phosphorus के साथ-साथ यह bicarbonate के reabsorption को भी घटाता है।

Effects on phosphate excretion
Nephrons द्वारा Pi का reabsorption मुख्यतः proximal convoluted tubules (PCT) में ही होता है। यह भी sodium dependent cotransporters पर ही निर्भर करता है। इसके लिए PCT की brush border membrane पर दो transporters होते हैं, sodium-phosphorus cotransporter 2a एवं 2c (NPT2a एवं NPT2c)। PTH1R, PCT की basolateral membrane पर स्थित होते हैं। PTH1R से जुड़कर PTH, cAMP उत्पन्न कराता है जो NPT को brush border membrane से हटाकर internalize करा देते हैं जिससे Pi का reabsorption घट जाता है। बाद में यह cAMP, tubular lumen से होता हुआ urine से excrete हो जाता है।
PTH, vitamin D को भी active vitamin D में परिवर्तित करता है। यह active vitamin D भी Pi का reabsorption बढ़ाने में सहायक होता है। इस urinary cAMP excretion के measurement से इस तथ्य का अनुमान लगाया जा सकता है कि renal PCT पर PTH कितना प्रभावी है।

Effects on calcium (and magnesium) excretion
जहाँ Pi किसी nephron के केवल PCT से ही reabsorb होता है वहीँ Ca++ का reabsorption, nephron के अनेक भागों से संभव है।
Proximal convoluted tubules (PCT) - लगभग 65% Ca reabsorption PCT से ही होता है। यहाँ मुख्य तथ्य यह है कि PCT से होने वाला Ca reabsorption किसी hormone से प्रभाव में न होकर sodium के active transport एवं इसके साथ हो रहे water के bulk transport के साथ ही जुड़ा होता है (coupled to bulk transport)। PCT में sodium के active reabsorption से उत्पन्न osmotic force, अपने साथ-साथ water को भी reabsorb करा देता है। Solutes के bulk transport की इस convection current के साथ-साथ ही Ca भी reabsorb हो जाता है। ध्यान रहे, Ca का यह passive reabsorption, tubular cells के brush border से न होकर उनकी lateral walls से होता है (paracellular pathway)।
Cortical thick ascending limb (CTAL) of loop of Henle - Ca का लगभग 20% reabsorption, PTH के प्रभाव में CTAL से होता है। CTAL में PTH अपने PTH1R से जुड़कर brush border पर स्थित NaK2Cl cotransporters को activate करता है इससे Na, K एवं Cl, tubular lumen से tubular cell में reabsorb हो जाते हैं Tubular cells से यह K, दोबारा brush border membrane से (renal outer medullary K channels (ROMK) के माध्यम से) होता हुआ tubular lumen में leak हो जाता है K leakage के द्वारा उत्पन्न voltage gradient, पुनः Ca एवं Mg को paracellular pathway से reabsorb करा लाता है Tubular cells के मध्य paracellular space में आया यह Ca एवं Mg, paracellin protein के माध्यम से tight junctions से होते हुए blood में पहुंचा दिया जाता है
Distal convoluted tubules (DCT) एवं collecting tubules (CT) - शेष 15% Ca reabsorption, PTH के प्रभाव में DCT एवं CT से होता है। Ca reabsorption का केवल यही भाग, specific Ca receptors के द्वारा tubular cell से (transcellular pathway से) होता है। यह Ca receptors, transient receptor potential cation channel subfamily V member 5 (TRPV5) के ही भाग होते हैं। सर्वप्रथम brush border membrane से Ca, TRPV5 receptors के माध्यम से reabsorb होता है इसके बाद यह calbindin protein द्वारा basolateral membrane तक पहुँचाया जाता है यहाँ से यह sodium-calcium exchanger (NCX1) के माध्यम से blood में पहुँचता है इन्हीं TRPV5 एवं NCX1 transporters का expression बढाकर ही PTH, kidneys के द्वारा Ca का reabsorption बढ़ाता है।

Effects on bicarbonate excretion
Bicarbonates का reabsorption मुख्यतः PCT से होता है। PCT की brush border membrane पर स्थित sodium-hydrogen exchanger type 3 (NHE3) यह कार्य संपन्न करते हैं। Bicarbonates का movement, Na+ के साथ ही होता है। PTH, NHE3 को inhibit करता है जिससे Na एवं bicarbonates का reabsorption घट जाता है।

Effects of PTH on bones
Kidneys से Ca++ reabsorption बढ़ने के बाद भी यदि serum calcium level को सामान्य बनाने में सफलता नहीं मिल पाती तब PTH bones में hydroxyappetite crystals के रूप में संगृहित Ca को release कराना प्रारम्भ करता है। इसके लिए यह osteoclsts द्वारा bone resorption को बढ़ता है। परन्तु यहाँ प्रश्न यह उठता है कि PTH के receptors तो osteoblasts पर होते हैं जो bone formation को बढाकर Ca को और अधिक absorb करते हैं। ऐसे में bones से Ca release किस प्रकार हो पायेगा? आओ इस प्रक्रिया को विस्तार से समझते हैं।

Anabolic actions of PTH on bones
Effects on osteoblasts - वास्तव में PTH के receptors केवल osteoblasts पर ही होते हैं, osteoclasts पर नहीं। Osteoblastic series की प्रत्येक cell, PTH के द्वारा stimulate की जाती है। सर्वप्रथम, bone marrow की mesenchymal stem cells, committed होकर osteoblast progenitor cells बनाती हैं। Osteoblast progenitor cells एवं bone marrow की lining cells, क्रमशः immature osteoblasts एवं mature osteoblasts बनाती हैं। यही mature osteoblasts, PTH के द्वारा उत्तेजित किये जाने पर bony matrix को secrete करती हैं जिससे new bone formation हो सके।
Effects on osteocytes - किसी bone में osteoblasts एवं osteoclasts, bone surface पर subperiosteal region में कार्य करती हैं एवं वहीँ पर new bone formation अथवा old bone resorption की गतिविधियां संचालित करती हैं। इनके विपरीत, osteocytes, bone matrix में entrapped रहती हैं एवं वहीँ से इन गतिविधियों को प्रभावित करती हैं। यह sclerostin नामक glycoprotein को secrete कराती हैं जो osteocytic canaliculi से subperiosteal region में पहुंचकर वहां excessive bone formation को सीमित रखने में मदद करता है। PTH इन osteocytes से sclerostin का secretion घटाते हैं जिससे new bone formation में मदद मिलती है।

Catabolic actions of PTH on bones
Effects on osteoclasts - Stimulated osteoblasts एवं osteocytes, bones को दो अन्य प्रकार से भी प्रभावित करती हैं। प्रथम, bones की integrity को protect करने वाली या bone resorption को inhibit करने वाली protein, osteoprotegrin का secretion घटा कर, एवं द्वितीय, bone resorption कराने वाली प्रमुख cell, osteoclast, को उत्तेजित करने वाली protein, receptor activator of nuclear factor kappa B ligand (RANKL) का secretion बढाकर। यह RANKL, hematopoietic precursors को committed cells में बदलता है जिनसे osteoclastic series की cells का निर्माण होता है। इससे सर्वप्रथम osteoclast precursors बनती हैं जिनके differentiation से क्रमशः inactive osteoclasts एवं active osteoclasts का निर्माण होता है। यही active osteoclasts, bone के resorption के द्वारा blood में Ca release कराती हैं।
Differential actions of PTH on anabolic and catabolic actions on bones
इस प्रकार PTH किसी bone में bone formation एवं bone resorption दोनों गतिविधियों को बढाता है। यद्यपि यह गतिविधियां सभी bones में लगभग साथ-साथ संचालित होती हैं तब भी इनमें कुछ भेद किये जा सकते हैं। प्रथम, PTH stimulation से आरम्भ में bone formation बढाती हैं एवं कुछ समय के बाद bone resorption। इस प्रकार, PTH की cyclical therapy से bone formation में अधिक लाभ प्राप्त किया जा सकता है। इसके विपरीत, PTH level के लगातार लम्बे समय तक बढे रहने पर bone resorption के चलते रहने से osteoporosis की सम्भावना अधिक होती है। PTH stimulation से होने वाली bone formation में वृद्धि trabecular bone में अधिक देखने को मिलती है जबकि bone resorption, cortical bones में। इस प्रकार, cyclical PTH therapy से trabecular bones की bone density में अधिक वृद्धि होती है जबकि hyperparathyroidism में मिलने वाली osteoporosis, cortical bones में अधिक।

PANCREAS
यूं तो अनेक glands GIT से सम्बंधित होती हैं परन्तु उनमें दो glands विशेष रूप से महत्वपूर्ण हैं। यह हैं, liver एवं pancreas । इन दोनों ही glands की विशेषता है कि यह भोजन के digestion के अतिरिक्त अनेक अन्य गतिविधियों में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं। वास्तव में pancreas में दो प्रकार के tissues मिलते हैं,
Exocrine pancreas - जब किसी gland के secretions, gland से निकलकर शरीर के बाहर (जैसे sweat gland) secrete होते हैं अथवा किसी body cavity या lumen में secrete होते हैं (जैसे oral अथवा nasal cavity एवं GIT की lumen) तब उन्हें exocrine secretion कहते हैं। Pancreas से निकलने वाले सभी digestive enzymes भी GIT की lumen में secrete होने के कारण exocrine secretions होते हैं।
Endocrine secretion - जब किसी gland के secretions, gland से शरीर के बाहर अथवा किसी body cavity या lumen में secrete न निकलकर, blood में secrete होते हैं तब उन्हें exocrine secretion कहते हैं। जहाँ exocrine secretions, शरीर के एक सीमित भाग में ही कार्य करते हैं वहीँ endocrine secretions, blood के द्वारा सम्पूर्ण शरीर में प्रवाहित होकर, शरीर के अनेक भागों को प्रभावित करते हैं। Pancreas से निकलने वाले सभी hormones, सीधे ही blood में secrete होने के कारण endocrine secretions कहलाते हैं।
इस प्रकार, संरचना की दृष्टि से pancreas एक ही organ होते हुए भी कार्य के अनुसार दो भागों से मिलकर बनता है। 1) Exocrine pancreas एवं 2) endocrine pancreas । आओ इनके विषय में विस्तार से समझते हैं।

Exocrine pancreas
Pancreas का प्रमुख भाग (98-99%) इसके exocrine tissues से ही बनता है। Exocrine pancreas वास्तव में अनेक acinar glands का समूह है जो lungs के bronchioalveolar system की branching tree के समान संरचना बनाती हैं। यह acini (singular acinus), pancreas की सतह पर lobules के रूप में उभरे रहते हैं।
Pancreatic acinus - Acinus का निर्माण करने वाली cells, acinar cells कहलाती हैं। Pyramidal आकार की यह cells, single cell layered sheet में एक sphere के रूप में व्यवस्थित होकर acinus का निर्माण करती हैं। यही cells, pancreatic enzymes का निर्माण करती हैं। किसी अन्य secretory cell की ही भांति pancreatic acinar cells में भी proteinaceous enzymes को उत्पन्न करने के लिए rough endoplasmic reticulum (RER) एवं इन enzymes (वास्तव में proenzymes) को एकत्रित रखने, इनकी processing करने एवं इनको secretory vesicles में pack करने के लिए Golgi complex, प्रचुर मात्रा में मिलते हैं। Nucleus एवं basophilic RER cell के basal compartment में स्थित होते हैं जबकि Golgi bodies, nucleus के ऊपर middle compartment में एवं इनसे निर्मित vesicles में packed proenzymes (acidophilic granules) cell के apical compartment में स्थित होते हैं।
Pancreatic duct - प्रत्येक acinus, एक पतली tube से जुड़ा होता है जिसके माध्यम से इसके secretions, acinus से बाहर निकलते हैं। इन्हें ductule कहते हैं। एक acinus एवं एक ductule मिलकर एक pancreatic lobule का निर्माण करते हैं। अनेक acini से निकलने वाली intralobular ductules परस्पर मिलकर interlobular ductule बनाती हैं जो पुनः मिलकर pancreatic duct बनाती हैं। Intralobular ductules की lining flattened अथवा cuboidal epithelium से बनी होती है जबकि interlobular ductules की tall cuboidal अथवा columnar epithelium से। यह columnar epithelium पुनः secretory nature की होती है। Pancreatic ductal epithelial cells, pancreatic secretions के लिए water एवं electrolytes का निर्माण करती हैं।
Centroacinar cells - Acinus से ductule के निकलने के स्थान पर pyramidal acinar cells से flattened cuboidal cells के junction पर स्थित cells को centroacinar cells कहते हैं। Structure में यह acinar cells से कुछ भिन्न होती हैं। Centroacinar cells एवं ductal cells एक अत्यंत महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। Adult life में इन्हीं के द्वारा endocrine pancreas की beta cells का निर्माण भी हो सकता है।

Endocrine pancreas
Pancreas का केवल 1-2% भाग ही endocrine secretions उत्पन्न करता है। Pancreatic endocrine cells आकार में polyhedral होती हैं तथा exocrine acini के मध्य स्थित connective tissue pool में किसी island की भांति बिखरी रहती हैं। इसीलिए इन्हें islets (एवं इसको सर्वप्रथम खोजने वाले scientist के नाम पर islets of Langerhans) कहते हैं। Pancreas में इनकी संख्या 10 लाख (या 1 मिलियन) तक हो सकती है।
Endocrine pancreas से अनेक प्रकार के hormones secrete होते हैं। इन्हीं hormones के अनुसार islet cells भी अनेक प्रकार की होती हैं जिन्हें कुछ विशेष staining techniques के माध्यम से पहचाना जा सकता है। Alpha cells (glucagon), beta cells (insulin), delta cells (somatostatin), epsilon cells (ghrelin) एवं F cells (pancreatic polypeptide) secrete करती हैं। इनमें beta cells संख्या में सर्वाधिक (लगभग 50%) होती हैं जबकि alpha cells लगभग 30-40% । यूं तो islet cells सम्पूर्ण pancreas में बिखरी रहती हैं परन्तु इनकी संख्या pancreatic tail में सर्वाधिक होती है। Pancreatic body एवं tail में मिलने वाली islets में alpha cells की मात्रा अपेक्षाकृत अधिक होती है। ध्यान रहे, glucagon, insulin secretion को बढ़ाता है। शायद इसीलिए, pancreatic body एवं tail से insulin secretion की मात्रा भी अधिक होती है। Uncinate process में विशेष रूप से PP cells की मात्रा अधिक मिलती है।
अत्यंत metabolically active होने के कारण islet cells, highly vascular भी होती हैं। ध्यान दो, oxygen एवं nutrients पहुंचाने के अतिरिक्त इन्हीं capillaries को islet cells से निकलने वाले hormones को भी ले जाना है। Hormones के large molecules को circulation में लाने के लिए आवश्यक है कि इन capillaries की endothelial cells के मध्य space सामान्य से अधिक हो। इसीलिए यह capillaries, fenestrated होती हैं।

ADRENAL GLANDS
शरीर की समस्त एंडोक्राइन ग्रंथियों में adrenal gland का विशिष्ट स्थान है। Adrenal gland का अर्थ हुआ किडनी (renal) के समीप (ad=की ओर) स्थित ग्रंथि। किडनी (renal) के ऊपर (supra) स्थित होने के कारण ही यह suprarenal gland भी कहलाती हैं। इनमें बनने वाले हॉर्मोन्स शरीर में मिनरल (Na+ एवं K+) एवं मेटाबोलिक प्रक्रियाओं को नियंत्रित करने में मदद करते हैं। इसके अतिरिक्त, यह शरीर को किसी आकस्मिक स्थिति के लिए तैयार करने में भी महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं।

Location
अपने नाम के अनुरूप यह ग्रंथि, दोनों किडनी के ऊपरी सिरों पर, कुछ आगे की ओर झुकी हुई (supero-anteriorly) स्थित रहती हैं। Abdomen के ऊपरी भाग में यह epigastric region में, posterior abdominal wall के समीप स्थित रहती हैं। इस प्रकार यह retroperitoneal organ होती हैं। Vertebral column के अनुसार, यह 12th vertebra के बगल में, 12th rib के vertebral end एवं 11th intercoastal space के आगे स्थित रहती हैं।

Coverings
Abdominal cavity में प्रत्येक अंग को उसकी स्थिति में बनाये रखने के लिए उसे fibrous fascial sheath से बाँध दिया जाता है। इसके अतिरिक्त, अंगों को किसी झटके से बचाने के लिए उनके चारों ओर fat की अवरोधक (shock absorbing) परत भी लगा दी जाती है। Adrenal glands भी इसी प्रकार fat एवं fascia से घिरी रहती हैं। क्योंकि इनकी उत्पत्ति किडनी के साथ ही होती है, इसलिए इस fat को perinephric (किडनी के चारों ओर मिलने वाला) fat, एवं fascia को renal fascia (fascia of Zerota) कहते हैं। यह fascia, एक septum के रूप में adrenal gland एवं किडनी के बीच में भी लगा रहता है एवं उन दोनों को अलग-अलग रखता है। ऊपर की ओर यह fascia, diaphragmatic fascia के रूप में बढ़ता जाता है। इस प्रक्रिया में, दोनों ग्रंथियों का सबसे ऊपरी छोर इस fascia से घिरा न रहकर खुला ही रहता है। दायीं ओर यह bare area of liver (अर्थात लिवर का वह भाग जो fascia द्वारा ढंका हुआ नहीं है) एवं बायीं ओर यह diaphragm (subphrenic extraperitoneal space) के सीधे संपर्क में रहता है।

Morphology
शरीर के दोनों भागों में स्थित अधिकाँश अंगों के विपरीत, दायीं एवं बायीं adrenal glands एक दूसरे से बिलकुल अलग दिखाई देती हैं। Right adrenal gland, triangular या pyramidal आकार की होती है जबकि left adrenal gland, semilunar (अर्धचंद्र) आकार की होती है। इनकी ऊंचाई लगभग 50 mm, चौड़ाई लगभग 30 mm एवं मोटाई लगभग 10 mm होती है। इनका वजन लगभग 5 g एवं आयतन लगभग 5 cmm रहता है। Adrenal glands के विषय में एक रोचक तथ्य यह है कि intrauterine life में इनके हॉर्मोन्स की अत्यधिक आवश्यकता होने के कारण इस काल में इनका आकार अन्य अंगों, जैसे किडनी, की तुलना में काफी बड़ा होता है। जन्म के पश्चात् किडनी के कार्यभार के बढ़ जाने के कारण वह अधिक तीव्रता से बढ़ती है। इस प्रकार से जन्म के समय जो adrenal glands, किडनी के 1/3 आकार की होती हैं, वह वयस्क होने तक इसके केवल 1/30 आकार की रह जाती हैं।

Relations of adrenal glands
Right adrenal gland
इसके विभिन्न भाग एवं उनके anatomical relations निम्नांकित हैं।
An apex - Related to bare area of liver - दायीं ग्रंथि के पिरामिड के आकार के होने के कारण इसका ऊपरी सिरा एक स्पष्ट नोक की भांति उभरा रहता है। याद करें, ग्रंथि के चारों ओर लिपटा fascia, इसके सबसे ऊपरी भाग तक पहुँचने से पूर्व ही चारों ओर फैल जाता है। इस प्रकार, दायीं ग्रंथि की apex, fascia से ढंकी न रहकर सीधे ही लिवर के संपर्क में रहती है। क्योंकि लिवर का यह भाग भी fascia द्वारा ढंका नहीं रहता, इस लिए इसे bare area (बिना ढंका हुआ) of liver कहते हैं।
A base - Related to upper pole of right kidney - यह दायीं किडनी के ऊपरी सिरे पर थोड़ा antero-superiorly झुका हुआ स्थित रहता है।
Three borders
Anterior border - Anterior surface के मध्य स्थित anterior border, इसको medial एवं lateral भागों में विभाजित करता है। इसके मध्य स्थित hilum (नाभि या गहराव) से right suprarenal vein निकलती है।
Medial border - Inferior vena cava के ऊपर स्थित इस medial border के निकट right celiac gangloin मिलता है।
Lateral border - यह लिवर के संपर्क में रहता है।
Two surfaces
Anterior surface - यह एक स्पष्ट anterior border के द्वारा medial एवं lateral parts में विभाजित रहती है। Medial part, inferior vena cava के तथा lateral part, apex के साथ ही bare area of liver के संपर्क में रहता है।
Posterior surface - यह भी एक ridge के द्वारा upper एवं lower parts में विभाजित रहती है। इसका upper part, right crus of diaphragm के तथा lower part, superior pole of right kidney के संपर्क में रहता है।

Left adrenal gland
Two ends - अर्धचन्द्राकार होने के कारण बायीं ग्रंथि में कोई नोक (apex) न होकर एक ऊपरी एवं एक निचला, दो सिरे होते हैं।
Upper end कुछ नुकीला होता है जो spleen की निचली visceral surface के संपर्क में आता है। यह भी fascia द्वारा ढंका हुआ नहीं रहता।
Lower end थोड़ा गोलाकार होता है। इसके मध्य स्थित hilum से left suprarenal vein निकलती है।
Two borders
Medial border convex होता है एवं left celiac ganglion, left inferior phrenic artery तथा left gastric artery के संपर्क में आता है।
Lateral border concave होता है तथा anterior surface of kidney पर स्थित रहते हुए posterior wall of stomach के संपर्क में आता है।
Two surfaces
Anterior surface - इसका upper part, stomach के cardiac end के समीप, lesser sac की posterior wall के संपर्क में रहता है। इसका lower part, peritoneum से ढंका न रहकर pancreas एवं splenic artery के संपर्क में रहता है।
Posterior surface - दायीं ग्रंथि की भांति ही बायीं ग्रंथि भी एक ridge के द्वारा medial एवं lateral दो भागों में विभाजित रहती है। इसका medial part, left crus of diaphragm के तथा lateral part, superior pole of left kidney के संपर्क में रहता है।

Parts of adrenal glands
ग्रंथि के cut section में इसके दो भागों को स्पष्ट रूप से अलग-अलग पहचाना जा सकता है। यह दोनों भाग, न केवल संरचनात्मक रूप से बल्कि उत्पत्ति एवं कार्यों के अनुसार भी एक दूसरे से सर्वथा भिन्न रहते हैं।
Outer cortex - यह बाहरी एवं मुख्य भाग है जो ग्रंथि का लगभग 85-90% भाग बनाता है। यह mesoderm से उत्पन्न होता है एवं steroid hormones उत्पन्न करता है। जीवन के लिए adrenocortical हॉर्मोन्स अनिवार्य है। इसीलिए, adrenal cortex के पूर्णरूप से क्षतिग्रस्त हो जाने पर जीवन संभव नहीं होता।
Inner medulla - यह भीतरी भाग, ग्रंथि का केवल 10-15% भाग बनाता है। यह neural crest से उत्पन्न होता है एवं catecholamine hormones उत्पन्न करता है। ध्यान रहे, यह हॉर्मोन्स शरीर के अन्य भागों में भी बनते हैं। इसीलिए, adrenal medulla के पूर्णरूप से क्षतिग्रस्त हो जाने पर, अनेक कमियां उत्पन्न होने के बाद भी जीवन का संकट उत्पन्न नहीं होता।

Layers of adrenal cortex
Outer zona glomerulosa (ZG) - यह adrenal gland का लगभग 15% भाग बनाता है। इसकी अनेक भुजाओं वाली (polyhedral) cells, गोलाकार घेरे (whorls) या acini (sac of a gland) के रूप में व्यवस्थित रहती हैं। इनमें basophilic cytoplasm एवं deeply staining nucleus मिलता है। यहीं adrenal progenitor cells भी मिलती हैं जो आवश्यकतानुसार glomerulosa, fasciculata अथवा reticularis, किसी भी zone की cells के रूप में विकसित हो सकती हैं। यहाँ तक कि cortex के अन्य दो zones को निकाल दिए जाने के पश्चात् भी यह cells उनका पुनर्निर्माण करा सकती हैं। क्योंकि adrenocortical hormones के बिना जीवन संभव ही नहीं होता, इसीलिए adrenal progenitor cells के द्वारा इसको पुनर्निर्मित कर सकने की क्षमता का विकास एक जीवन रक्षक प्रणाली के रूप में ही हुआ है।
Middle zona fasciculata (ZF) - यह adrenal gland का मुख्य भाग है जो इसका लगभग 50-60% भाग बनाता है। इसकी cells भी अनेक भुजाओं वाली (polyhedral) होती हैं जो linear cords, columns या पंक्ति के रूप में व्यवस्थित होती हैं जिनके बीच-बीच में venous sinusoids रहते हैं। ZF की cells की विशेषता हैं उनमें प्रचुर मात्रा में मिलने वाले lipid granules, इनमें संग्रहित lipids का प्रयोग glucocorticoid (steroid) hormones को बनाने के लिए किया जाता है।
Inner zona reticularis (ZR) - यह adrenal gland का केवल 10% भाग बनाता है। इसकी cells अपेक्षाकृत छोटे आकार की एवं acidophilic होती हैं जो cords के रूप में पंक्तिबद्ध हो कर एक जाल के रूप (reticulum) में उलझी रहती हैं।
Adrenal medulla, adrenal gland का लगभग 10% (वजन के अनुसार 28%) भाग बनाता है जिसके विषय में हम आगे समझेंगें। Adrenal progenitor cells के कारण जहाँ adrenal cortex में regenerate करने की अभूतपूर्व क्षमता होती है वहीँ adrenal medulla में regeneration संभव नहीं होता।

Characteristics of adrenocortical cells
Adrenal glands का कार्य है हॉर्मोन्स का निर्माण कर उन्हें secrete करना। इसीलिए इसकी cells में secretory cells के सभी लक्षण मिलते हैं।
Smooth endoplasmic reticulum (SER) - अधिकांश secretory products का आरंभिक उत्पादन ER में ही होता है इसीलिए, secretory cells में ER प्रचुर मात्रा में मिलते हैं। इनमें भी proteinaceous secretions का उत्पादन rough ER में एवं lipid based secretions का उत्पादन smooth ER में होता है। Adrenocortical हॉर्मोन्स के steroid (lipid based) हॉर्मोन्स होने के कारण इनमें SER की संख्या अधिक होती है।
Golgi apparatus (GA) - ER में बनने वाले हॉर्मोन्स का संश्लेषण (processing) GA में ही होता है। अतः अधिक मात्रा में steroid हॉर्मोन्स बनाने के लिए इन cells में GA भी प्रचुर संख्या में मिलते हैं। Mitochondria - इन गतिविधियों के लिए ऊर्जा की व्यवस्था करने के लिए mitochondria भी प्रचुर संख्या में मिलते हैं।
Secretory vacuoles - Secretion के पूर्व इन्हीं में हॉर्मोन्स संग्रहित रहते हैं। Lipid granules - बड़ी मात्रा में steroid hormones का निर्माण करने के लिए adrenocortical cells को substrate के रूप में lipids की आवश्यकता होती है। इसीलिए इन cells में प्रचुर मात्रा में lipid granules भी मिलते हैं। साधारण विधियों से देखने पर यह lipids घुल जाते हैं जिससे इनका स्थान खाली vacuoles के रूप में दिखाई देता है परन्तु विशिष्ट stain के माध्यम से इन्हें बड़ी सरलता से देखा जा सकता है।
Large nuclei - इनके nucleus का आकार बड़ा होता है।

Characteristics of adrenomedullary cells
Adrenomedullary cells के अनेक लक्षण adrenocortical cells की भांति ही होते हैं। यह भी polyhedral होती हैं।
यह भी समूहों या पंक्तियों के रूप में व्यवस्थित रहती हैं।
इनकी cells के बीच में भी venous sinusoids होते हैं जिनकी endothelium में बड़े-बड़े fenestrations (छेद) होते हैं।
इनका cytoplasm भी basophilic होता है।
इनमें भी प्रचुर संख्या में ER, GA तथा secretory vesicles मिलते हैं।
इनके nucleus का आकार भी बड़ा होता है।
इन सभी साम्यताओं के अतिरिक्त, adrenomedullary cells के अपने कुछ विशिष्ट लक्षण भी होते हैं।
Rough ER - Adrenocortical cells के smooth ER के विपरीत, adrenomedullary cells में rough ER मिलता है। ऐसा इसलिए क्योंकि lipid based steroid hormones के विपरीत catecholamine hormones amino acids के द्वारा उत्पन्न होते हैं जिनका निर्माण RER के ribosomes में ही संभव है।
Chromaffin granules - जिस प्रकार adrenocortical cells का विशिष्ट लक्षण है उनके lipid granules उसी प्रकार adrenomedullary cells में भी इनके विशिष्ट chromaffin granules मिलते हैं। Chromium salts (potassium dichromate) के द्वारा इनके stain होने के कारण इन्हें chromaffin (chroma=chromium; affinity=लगाव) cells अथवा pheochromocytes (pheo=dark; chromo=colured; cyte=cell) कहते हैं। यह chromaffin granules वास्तव में secretory vesicles होते हैं जिनमें catecholamine hormones संग्रहित रहते हैं। इनके आधार पर adrenal medulla की adrenaline (Ad) एवं noradrenaline (NAd) secrete करने वाली cells को पहचाना जा सकता है। Dopamine बनाने वाली cells की अलग से कोई स्पष्ट संरचना नहीं होती।
Adrenaline secreting cells - Adrenaline ही adrenal medulla का प्रमुख हॉर्मोन है। इसीलिए adrenal medulla में adrenaline secreting cells की संख्या अधिक होती है। इनमें adrenaline को संग्रहित करने वाले secretory vesicles (या chromaffin granules) आकार में छोटे होते हैं एवं इनका केंद्रीय भाग अधिक गाढ़ा (dense core) होता है।
Noradrenaline secreting cells - Adrenal medulla में noradrenaline secreting cells की संख्या कम होती है। इनमें noradrenaline को संग्रहित करने वाले secretory vesicles (या chromaffin granules) आकार में बड़े होते हैं एवं इनका बाहरी भाग अधिक गाढ़ा (dense eccentric core) होता है।
Innervation - Adrenocortical cells के विपरीत, adrenomedullary cells densely innervated होती हैं। वास्तव में इनको postganglionic sympathetic neurons की ही रूपांतरित secretory cells माना जाता है जिनपर preganglionic sympathetic neurons आकर जुड़ते हैं।

DEVELOPMENT OF ADRENAL GLANDS
Adrenal glands एवं kidneys तो परस्पर सम्बद्ध अंग हैं जो एक ही साथ उत्पन्न होते हैं परन्तु ध्यान रखने योग्य तथ्य यह भी है कि gonads का विकास भी इन्हीं के साथ साथ होता है। Intermediate mesoderm - गर्भावस्था के 4th week में यह सभी अंग, intermediate mesoderm से उत्पन्न होते हैं।
Urogenital ridge - Embryo में इसी स्थान से इन सभी अंगों की उत्पत्ति आरम्भ होती है। (गर्भावस्था के 4th week में) ।
Adreno-gonadal primordium - Urogenital ridge पर इन तीनों अंगों की primitive cells का समूह adreno-gonadal primordium कहलाता है जिसकी cells के विभाजित होने से adrenal glands, kidneys एवं gonads का विकास होता है।
Adrenal gland - गर्भस्थ शिशु के विकास में adrenal hormones की अत्यंत महत्वपूर्ण भूमिका होती है। इसीलिए, इस समय adrenal gland अपेक्षाकृत अधिक तीव्रता से आकार में बढ़ती है। गर्भावस्था के 9th week तक विकसित होते हुए इसमें cortical एवं medullary zones को अलग-अलग पहचाना जा सकता है। यह cortical zone भी कुछ ही समय में inner fetal zone एवं outer definitive zone में विभाजित हो जाता है।
Fetal adrenal cortex - याद करें, गर्भावस्था के second trimester में ही placenta द्वारा प्रचुर मात्रा में estrogen का निर्माण होता है। इस estrogen के निर्माण के लिए substrate के रूप में DHEA का प्रयोग होता है जिसका निर्माण इसी fetal adrenal cortex के द्वारा होता है। इसीलिए, गर्भावस्था के second trimester में adrenal cortex के fetal zone में तेजी से वृद्धि होती है जिससे वह आकार में बढ़ते हुए fetal kidney तक से बड़ा हो जाता है।
Adult definitive zone - जन्म के पश्चात् fetal zone क्रमशः regress करता जाता है एवं adult definitive zone बढ़ता जाता है। शीघ्र ही इस adult definitive zone में भी दो भाग अलग-अलग दिखने लगते हैं, outer zona glomerulosa एवं inner zona fasciculata ।
Zona reticularis - Adrenal cortex के innermost zone, zona reticularis का विकास लगभग 2 वर्ष की आयु के पश्चात् होता है। इसके द्वारा उत्पन्न DHEA ही लगभग 6-8 वर्ष की आयु में adrenarche (pubic एवं axillary hair के बढ़ने) के लिए उत्तरदायी होता है। इसीलिए इस आयु में zona reticularis अपेक्षाकृत अधिक तीव्रता से बढ़ता है।
Differential growth of adrenal cortical zones - Zona glomerulosa से mineralocortioids, zona fasciculata से glucocorticoids एवं zona reticularis से adrenal androgen उत्पन्न होते हैं। इनमें, पहले दोनों हॉर्मोन्स की आवश्यकता तो आजीवन बनी रहती है जबकि androgens का निर्माण 30 वर्ष की आयु के पश्चात् क्रमशः घटता जाता है। इसके अनुसार, zona reticularis का आकार भी 30 वर्ष की आयु के पश्चात क्रमशः घटता जाता है।
Adrenal medulla - ध्यान रहे, जिस प्रकार adrenal cortex एवं adrenal medulla साथ-साथ होते हुए भी कार्यरूप में परस्पर भिन्न हैं, उसी प्रकार उनकी उत्पत्ति भी भिन्न-भिन्न रूप से होती है। Adrenal medulla का विकास intermediate mesoderm से न होकर neural crest की ectodermal cells से होता है। गर्भावस्था के 9th week तक यह cells, neural crest से migrate करते हुए fetal adrenal के medullary zone में पहुँच जाती हैं।

ARTERIAL SUPPLY
Adrenal gland को तीन प्रमुख arteries blood supply करती हैं।
Superior suprarenal artery - यह inferior phrenic artery से उत्पन्न होती है। ग्रंथि में इसके superomedial aspect से प्रवेश करने से पूर्व यह 4-5 छोटी-छोटी branches में बंट जाती है।
Middle suprarenal artery - यह सीधे abdominal aorta से ही निकलकर ग्रंथि में medial aspect से प्रवेश करती है। कभी-कभी
Inferior suprarenal artery - यह renal artery से उत्पन्न होकर ग्रंथि के inferomedial aspect से प्रवेश करती है। तीनों suprarenal arteries में यही सर्वप्रमुख artery है। Adrenal gland में सर्वाधिक रक्त इसी artery द्वारा पहुँचता है।

Characteristics of arterial supply to adrenal glands
Adrenal gland अत्यंत vascular organ है जिसका blood flow लगभग 5 ml/g/min तक हो सकता है। इसकी vascular supply की एक विशेषता होती है। यह तीन प्रमुख arteries की स्थान पर अनेक small arteries से blood प्राप्त कर सकती हैं जो अपने चारों ओर की किसी भी artery से उत्पन्न हो सकती हैं। सर्वप्रथम ये सभी arteries, capsule के अंदर परस्पर मिलकर subcapsular arterial plexus का निर्माण करती हैं। इनसे निकलने वाली radial arteries, fenestrated sinusoids के रूप में zona glomerulosa के cell clusters एवं zona fasciculata के cell columns के बीच होते हुए zona reticularis तक पहुँचती हैं जहाँ यह पुनः एक plexus का निर्माण करती हैं। इस plexus से निकलने वाली venules, adrenal medullary cells के मध्य sinusoids बनाती हुईं medullary veins में drain करती हैं।
इस प्रकार, adrenal medulla तक पहुँचने वाला अधिकाँश रक्त, adrenal cortical cells के मध्य स्थित cortical sinusoids से होता हुआ पहुँचता है जिससे उसमें adrenocortical hormones की भी प्रचुरता होती है। वास्तव में NAd तो शरीर में अनेक neurons में बनता है परन्तु adrenocortical hormones की अधिकता के कारण केवल adrenal medulla में ही यह Ad में बदल पाता है। इन cortical sinusoids के अतिरिक्त, adrenal medulla में कुछ रक्त सीधे ही medullary arterioles द्वारा भी पहुँचता है।

Venous drainage
Zona reticularis में sinusoidal plexus से निकलने वाले venules, adrenal medulla से गुजरने के बाद medullary veins बनाते हैं। सभी medullary veins मिलकर एक suprarenal vein का निर्माण करती हैं। जो अंततः inferior vena cava में drain करती हैं। Right suprarenal vein तो inferior vena cava (IVC) के अत्यंत निकट होती है एवं निकलते ही सीधे इसी में ही drain कर देती है।
इसके विपरीत, left suprarenal vein, vertebral column को पारकर, दूसरी ओर जाकर IVC में drain करने के स्थान पर बायीं ओर की left renal vein में ही drain कर देती है।

Surgical importance
Right adrenal vein का अत्यंत छोटा होना इसके लिए कठिनाई का कारण भी बन सकता है। एक्सीडेंट अथवा सर्जरी के दौरान दायीं किडनी के थोड़ा भी अधिक हिल-डुल जाने से यह क्षतिग्रस्त हो सकती है। अनेक suprarenal arteries के विपरीत, केवल एक suprarenal vein के होने से adrenal glands में arterial infarction के स्थान पर venous infarction की सम्भावना अधिक होती है।

Lymphatic drainage
Adrenal gland से निकलने वाले lymphatics, इसके समीप ही स्थित para-aortic एवं para-caval lymph nodes में ही drain कर देते हैं।

Nerve supply
किसी भी अन्य visceral organ की ही भांति adrenal glands का innervations भी autonomic (मुख्यतः sympathetic) ही होता है। Adrenal glands में sympathetic innervation के तीन प्रमुख कार्य होते हैं।
i) Blood vessels से होने वाली blood supply का नियंत्रण।
ii) Adrenal cortex में steroid hormones के उत्पादन का नियंत्रण।
iii) Adrenal medulla में catecholamine hormones के secretion का नियंत्रण।
यह sympathetic fibers, thoracic spinal cord (T5,6,7,8) के intermediolateral horn से preganglionic sympathetic fibers के रूप में आरम्भ होकर, paravertebral sympathetic chain से greater splanchnic nerve के माध्यम से निकलकर celiac ganglion तक पहुँचते हैं। Blood vessels एवं adrenal cortex को जाने के लिए celiac ganglion से postganglionic sympathetic fibers निकलते हैं जो blood vessels के माध्यम से अपने गंतव्य तक पहुँचते हैं। Adrenal medulla का innervation एकदम विशिष्ट है। वास्तव में, catecholamines secrete करने वाली adrenomedullary cells को postganglionic sympathetic neuron का ही परिवर्तित रूप माना जाता है जिनके axons लुप्त हो गए एवं वह secretory cell में परिवर्तित हो गए। इसीलिए, यहाँ तक पहुँचने वाले sympathetic fibers, celiac ganglion में relay किये बिना ही, preganglionic sympathetic fibers के रूप में सीधे adrenomedullary cells तक पहुँचते हैं एवं इनसे catecholamines का secretion करवाते हैं।

APPLIED ANATOMY
Disorders of adrenal cortex
अन्य एंडोक्राइन ग्रंथियों की भांति adrenocortical hormones में भी दो प्रकार के विकार (disorders) उत्पन्न हो सकते हैं।
Hypofunction - जिनमें adrenal cortex के नष्ट हो जाने से इनसे उत्पन्न होने वाले हॉर्मोन्स की कमी हो जाती है। इस स्थिति को hypocortisolism या Addison's disease कहते हैं। इसके प्रमुख लक्षण हैं, अत्यधिक कमजोरी, वजन घटना, रंग काला पड़ना एवं ब्लड प्रेशर कम होना इत्यादि।
Hyperfunction - जिनमें adrenal cortex के किसी भाग के अधिक सक्रिय हो जाने अथवा उसमें tumor हो जाने से उससे बनने वाले एक या सभी हॉर्मोन्स अधिक मात्रा में बनने लगते हैं। रक्त में cortisol के स्तर बढ़ जाने को hypercortisolism या Cushing's syndrome कहते हैं। इसके प्रमुख लक्षण हैं, वजन बढ़ना, सूजन आना, ब्लड प्रेशर बढ़ना, पेट में stretch marks पड़ना एवं muscles तथा bones का कमजोर होते जाना इत्यादि।
Disorders of adrenal medulla
इससे दो प्रकार के हॉर्मोन्स उत्पन्न होते हैं, adrenaline एवं noradrenaline (एवं अत्यंत थोड़ी मात्रा में dopamine) ।
Hyperfunction - यह अधिकांशतयः adrenal medullary tumor से होता है जिसे pheochromocytoma कहते हैं। इसके प्रमुख लक्षण हैं, एकाएक घबराहट होना, धड़कन होना, चेहरा लाल हो जाना, पसीना आना एवं ब्लड प्रेशर बढ़ जाना।

HORMONES PRODUCED FROM ADRENAL GLAND
संरचनात्मक रूप से साथ-साथ होते हुए भी adrenal cortex एवं adrenal medulla, एक दूसरे से कार्यात्मक रूप से एकदम अलग होते हैं।

Adrenocortical hormones
Adrenal cortex से तीन प्रकार के हॉर्मोन्स उत्पन्न होते हैं। Mineralocorticoids - Aldosterone एवं deoxycorticosterone - यह रक्त में मिनरल (Na+ एवं K+) की मात्रा एवं extracellular fluid (ECF) volume को नियन्त्रित करते हैं। यह केवल zona glomerulosa में बनते हैं।
Glucocorticoids - Cortisol एवं corticosterone - यह adrenal cortex के प्रमुख हॉर्मोन हैं जो कार्बोहाइड्रेट, फैट एवं प्रोटीन की अनेक प्रकार की मेटाबोलिक प्रक्रियाओं को नियंत्रित करते हैं। यह मुख्यतः zona fasciculata में बनते हैं।
Adrenal androgens - DHEA एवं androstenedione - जो reproductive functions में सहायक होते हैं। यह केवल zona reticularis में बनते हैं। जहाँ सभी steroid hormones का secretion इनकी free या unconjugated form में होता है, DHEA अपनी conjugated DHEA sulphate (DHEA-S) के रूप में secrete होता है। यह DHEA की half life बढ़ाने में सहायक होता है।
वास्तव में, adrenal cortex के सर्वप्रमुख हॉर्मोन cortisol का निर्माण इसके तीनों स्तरों में हो सकता है परन्तु aldosterone बनाने वाले enzymes के केवल zona glomerulosa में एवं DHEA बनाने वाले enzymes के केवल zona reticularis में ही मिलने के कारण यह केवल इन्हीं स्तरों में बनते हैं। यह सही है कि adrenal cortex द्वारा निर्मित हॉर्मोन्स में सर्वप्रमुख हॉर्मोन cortisol है परन्तु विभिन्न हॉर्मोन्स की मात्रा के सम्बन्ध में ऐसा नहीं है। Adrenal cortex से बनने वाले हॉर्मोन्स में सर्वाधिक मात्रा adrenal androgens (>20 mg/d) की होती है। Glucocorticoids का निर्माण इससे कम (cortisol 10-20 mg/d) होता है एवं mineralocorticoids सबसे कम मात्रा (aldosterone 100-200 mcg/d) में उत्पन्न होते हैं।
Adrenomedullary hormones
Adrenal medulla से दो प्रकार के हॉर्मोन्स उत्पन्न होते हैं, adrenaline एवं noradrenaline (एवं अत्यंत थोड़ी मात्रा में dopamine) ।

BIOCHEMISTRY OF ADRENOCORTICAL HORMONES
C27 cholesterol - सभी steroid hormones का निर्माण cholesterol से होता है। Cholesterol की मूल संरचना, इसका cyclo-pentano-perhydro-phenanthrene nucleus (जिसमें 27 carbon atoms - C27 होते हैं), ही सभी steroid hormones की संरचना का आधार है। बायोकैमिकल प्रक्रियाओं के फलस्वरूप इस C27 cholesterol से C21 progesterone बनता है जिससे पुनः C19 androgens एवं अंत में C18 estrogens का निर्माण होता है।
C21 steroids (progestogens, mineralocorticoids and glucocorticoids) - जिनमें C17 पर two carbon side chain लगी रहती है।
C19 steroids (androgens) - जिनमें C17 पर एक keto या hydroxyl group लगा रहता है।
C18 steroids (estrogens) - जिनमें C17 पर एक keto या hydroxyl group तो लगा रहता है परन्तु C10 पर methyl group नहीं होता।

SYNTHESIS OF STEROID HORMONES
Cholesterol uptake - Cholesterol सभी steroid hormones का precursor molecule है। अतः hormone synthesis का पहला चरण steroidogenic cells में cholesterol uptake ही होता है। Adrenocortical cells को यह cholesterol मुख्य रूप से रक्त में उपस्थित LDL (एवं HDL) cholesterol के माध्यम से प्राप्त होता है। इसके लिए इनकी cell membrane पर प्रचुर मात्रा में LDL receptors उपस्थित रहते हैं। इसके अतिरिक्त, cholesterol की कुछ मात्रा, cells में ही acetyl CoA से de novo synthesis के द्वारा भी निर्मित की जाती है।
Cholesterol (lipid) storage - Cholesterol को esterification के माध्यम से cholesterol ester में परिवर्तित कराकर lipid granules में संग्रहित कर दिया जाता है। आवश्यकता पड़ने पर इसे cholesterol ester hydrolase के माध्यम से पुनः free cholesterol में परिवर्तित करा लिया जाता है।
Transport of cholesterol into inner mitochondrial membrane - Cholesterol metabolism की आरंभिक प्रक्रिया mitochondria में संपन्न होती है जिसके लिए cholesterol को mitochondria की outer से inner membrane में ले जाना पड़ता है। इस कार्य के लिए steroidogenic acute regulatory (StAR) protein, carrier की भूमिका निभाता है।
Cholesterol to pregnenolone (mitochondria)
यही steroid hormone synthesis का rate limiting step है जिसमें cholesterol molecule की side chains को तोड़कर इसे pregnenolone में बदल दिया जाता है। यह प्रक्रिया cytochrome P450 isoenzyme 11alpha1 (CYP11A1, जिसे cholesterol side chain cleavage enzyme भी कहते हैं) के द्वारा संपन्न होती है। Pregnenolone बनने तक, glucocorticoid, mineralocorticoid एवं adrenal androgens की biosynthesis के चरण समान हैं। इन तीनों का अलग-अलग विभाजन इस चरण के बाद ही होता है। Adrenal cortex के किस भाग से कौन सा हॉर्मोन बनेगा, इसका निर्धारण उस भाग में मिलने वाले enzymes करते हैं।

Zona glomerulosa (ZG)
ZG में भी mineralocorticoids के निर्माण के निम्नांकित चरण हैं। Pregnenolone to progesterone - 3 beta hydroxysteroid dehydrogenase (3beta HSD) के द्वारा।
Progesterone to 11 deoxycorticosterone (DOC) - CYP21A2 या 21 hydroxylase के द्वारा
11 DOC to corticosterone - CYP11B1 या 11 beta1 hydroxylase के द्वारा
Corticosterone to 18 hydroxycorticosterone - CYP11B2 या 11 beta2 hydroxylase के द्वारा जिसे aldosterone synthase भी कहते हैं।
18 hydroxycorticosterone to aldosterone - CYP11B2 या 11 beta2 hydroxylase या aldosterone synthase के द्वारा। ध्यान रहे, ZG में 17alpha hydroxylase न होने के कारण यहाँ cortisol एवं DHEA के निर्माण संभव नहीं हो पाता। उपरोक्त में से cholesterol से pregnenolone बनने की आरंभिक प्रक्रिया तथा deoxycorticosterone से corticosterone; corticosterone से aldosterone एवं deoxycortisol से cortisol बनने की अंतिम प्रक्रियाएं mitochondria में एवं अन्य सभी SER में संपन्न होती हैं। ध्यान रहे, corticosterone बनने तक की क्रियाएं तो प्रत्येक zone में हो सकती हैं परन्तु aldosterone synthase के ZG में ही सीमित होने के कारण, aldosterone का निर्माण केवल ZG में ही संभव है। इसीलिए, adrenal cortex की mineralocorticoid activity को इसी zone तक सीमित माना जाता है।
यहाँ एक और तथ्य को भी ध्यान में रखने की आवश्यकता है कि corticosterone में भी थोड़ी mineralocorticoid activity होती है जो aldosterone के सम्मुख नगण्य है। Congenital adrenal hyperplasia जैसे कुछ disorders में corticosterone के अत्यधिक मात्रा में बनने पर, यह भी पर्याप्त mineralocorticoid प्रभाव उत्पन्न कर सकता है।

Zona fasciculata (ZF)
ZF की cells में 17 alpha hydroxylase enzyme की प्रचुर मात्रा उपलब्ध होने के कारण इनमें बनने वाला pregnenolone, glucocorticoid pathway की और मुड़ जाता है। यह 17 alpha hydroxylase enzyme, endoplasmic reticulum (ER) में होता है जिससे glucocorticoid pathway की आगामी क्रियाएं ER में ही संपन्न होती हैं।
Pregnenolone to 17 hydroxy pregnenolone - CYP17A1 या 17 alpha hydroxylase के द्वारा
17 hydroxy pregnenolone to 17 hydroxy progesterone - 3 beta dehydrogenase (3beta HSD) के द्वारा
17 hydroxy progesterone to 11 deoxycortisol - CYP21A2 या 21 hydroxylase के द्वारा
11 deoxycortisol to cortisol - CYP11B1 या 11 beta1 hydroxylase के द्वारा
Cortisol to cortisone - 11 beta dehydrogenase (11beta HSD) के द्वारा उपरोक्त में से cholesterol से pregnenolone बनने की आरंभिक प्रक्रिया तथा deoxycortisol से cortisol एवं cortisol से cortisone बनने की अंतिम प्रक्रियाएं mitochondria में एवं अन्य सभी SER में संपन्न होती हैं। ध्यान रहे, corticosterone बनने तक की क्रियाएं तो ZF में भी हो सकती हैं परन्तु aldosterone synthase के न होने के कारण यहाँ aldosterone का निर्माण संभव नहीं हो पाता।

Zona reticularis (ZR)
ZR की cells में 17 alpha hydroxylase enzyme के साथ-साथ 17,20 lyase activity भी होती है। 17 alpha hydroxylase enzyme के कारण pregnenolone एवं progesterone, mineralocorticoid pathway छोड़कर glucocorticoid pathway की ओर मुड़ जाते हैं। यह क्रियाएं भी SER में होती हैं।
17,20 lyase activity के कारण 17 hydroxy pregnenolone एवं 17 hydroxy progesterone, glucocorticoid pathway की अपेक्षा androgen pathway में प्रवेश कर लेते हैं।
17 hydroxy pregnenolone to dehydroepiandrosterone (DHEA) - 17,20 lyase या CYP17A1 के द्वारा
DHEA to androstenedione - 3 beta dehydrogenase (3beta HSD) के द्वारा इसके अतिरिक्त, 17 hydroxy progesterone सीधे ही 17,20 lyase या CYP17A1 के द्वारा androstenedione में बदल सकता है।

FORMATION OF TESTOSTERONE AND ESTROGEN
वास्तव में testosterone ही सर्वप्रमुख androgenic hormone है जो पुरुषों में testes से secrete होता है। Adrenal glands में बनने वाले adrenal androgens की androgenic activity इसकी तुलना में काफी कम (<20%) होती है। यह दो प्रकार के होते हैं, dehydroepiandrosterone (DHEA) (जो 99% इसके sulfated form (DHEAS) में मिलता है), एवं androstenedione । ZR में 17β-HSD की थोड़ी मात्रा उपलब्ध रहती है जो androstenedione को testosterone में बदल देता है। परन्तु testes की तुलना में adrenals द्वारा निर्मित testosterone की मात्रा नगण्य ही रहती है। यह testosterone, adipose tissues एवं कुछ अन्य peripheral tissues में aromatase enzymes के द्वारा estradiol में परिवर्तित कर दिए जाते हैं। इस प्रकार adrenal androgens द्वारा उत्पन्न estradiol ही मीनोपॉज के पश्चात् महिलाओं में एवं पुरुषों में estrogen का प्रमुख स्रोत होता है।
Regulation of glucocorticoid secretion - Hypothalamic-pituitary-adrenal axis Hypothalamus
⁃ HPA axis का आरम्भ hypothalamus के paraventricular nucleus से होता है जो corticotropin releasing hormone (CRH) बनाकर pituitary की corticotropin cells को ACTH secretion के लिए उत्तेजित करता है। एक अन्य posterior pituitary hormone, antidiuretic hormone (ADH या vasopressin), corticotropins पर CRH के प्रभाव को बढ़ाता है।
⁃ Hypothalamic CRH secretion स्वयं अनेक कारणों से प्रभावित हो सकता है जिनमें सर्वप्रमुख है adrenal cortisol का negative feedback । इसके अतिरिक्त, CRH की अपनी diurnal rhythm भी होती है।
⁃ अनेक physical stresses जैसे hypotension, fever, trauma एवं surgery इत्यादि भी CRH secretion को बढ़ा सकते हैं।
Anterior pituitary
⁃ Anterior pituitary की corticotropin cells, CRH द्वारा उत्तेजित होने पर ACTH बनाती हैं। ACTH (39 amino acids) का निर्माण एक बड़े molecule proopiomelanocortin (POMC; 241 amino acids) के टूटने से होता है।
⁃ सर्वप्रथम POMC के टूटने से beta lipoprotein (beta LPH) एवं pro-ACTH बनते हैं।
⁃ इसके पश्चात्, pro-ACTH के टूटने से ACTH एवं pro-melanocyte stimulating hormone (pro gamma MSH) बनते हैं। Pro gamma MSH पुनः टूटकर gamma MSH बनाता है।
⁃ यद्यपि पहले यही hyperpigmentation का कारण माना जाता था परन्तु अब यह सिद्ध हो चुका है कि ACTH ही MSH receptors से cross react करके hyperpigmentation कराता है।
Adrenal
Adrenocortical cells की cell membrane पर G-protein coupled receptor (GPCR) समूह के high affinity ACTH receptors होते हैं। ACTH के जुड़ने से इनकी stimulatory G-protein (Gs) उत्तेजित हो जाती है जो adenylyl cyclase enzyme के माध्यम से cyclic AMP उत्पन्न करती है। ACTH (first messenger) के सभी प्रभाव इसी cAMP (second messenger) एवं इसके द्वारा उत्तेजित protein kinase A से उत्पन्न होते हैं। ACTH, adrenocortical cells पर दो प्रकार के प्रभाव उत्पन्न करता है, acute, subacute एवं chronic ।
⁃ Acute response - StAR को उत्तेजित करके cholesterol की अधिक मात्रा को mitochondrial inner membrane पर उपलब्ध कराकर cortisol synthesis को तुरंत बढ़ाने लगता है।
⁃ Subacute response - Cortisol biosynthesis से सम्बद्ध सभी enzymes की synthesis को भी बढ़ा देता है जिनका प्रभाव लगभग 24 घंटे में उत्पन्न होता है।
⁃ Chronic response - लगातार बढ़े रहने पर ACTH, adrenal cortex की hyperplasia एवं hypertrophy कराता है एवं cholesterol biosynthesis को भी बढ़ा देता है।
Effects of stress on HPA axis
हम जानते हैं कि किसी stressful condition में cortisol का secretion बढ़ जाता है। वास्तव में stress, HPA axis के विभिन्न स्तरों पर कार्य करता है। Hypothalamus से यह CRH का secretion बढ़ाता है। अधिकाँश stressful conditions जैसे fever, trauma अथवा surgery में proinflammatory cytokines उत्पन्न होते हैं जैसे interleukin 1 (IL1), IL6 एवं tumor necrosis factor alpha (TNF alpha) । यह सभी pituitary को सीधे-सीधे भी उत्तेजित कर सकते हैं एवं CRH के माध्यम से भी। Hypotension भी HPA axis को उत्तेजित करता है परन्तु मुख्यतः ADH के माध्यम से CRH का प्रभाव बढ़ाकर।
Circadian rhythm in HPA axis
ACTH secretion की दो विशेषताएं होती हैं, pulsatality एवं circadian rhythm। पुरुषों में ACTH की 18 pulses प्रतिदिन secrete होती हैं जबकि महिलाओं की 10 प्रतिदिन। Morning pulses का amplitude अधिक होने के कारण ही 8 am cortisol levels, 6 pm levels से अधिक होते हैं। इसीलिए, ACTH एवं cortisol के levels, प्रातः उठते समय सर्वाधिक होते हैं एवं समय के साथ-साथ घटते हुए सायंकाल तक न्यूनतम हो जाते हैं।
Negative feedback system in HPA axis
⁃ ग्रंथि द्वारा हॉर्मोन्स के उत्पादन घटने पर free hormone का स्तर घटने लगता है जो पिट्यूटरी को उत्तेजित कर उससे ACTH के secretion को बढ़ाता है जो पुनः adrenals को उत्तेजित करके उनसे हॉर्मोन्स का उत्पादन बढाकर इसके स्तर को पुनः सामान्य अवस्था में ले आता है।
⁃ इसी प्रकार, यदि ग्रंथि द्वारा हॉर्मोन्स का उत्पादन सामान्य से अधिक मात्रा में हो रहा हो तब उससे free hormones का स्तर बढ़ने लगता है जो पिट्यूटरी से negative feedback के माध्यम से ACTH का secretion घटा देता है जिससे adrenals से हॉर्मोन्स का उत्पादन भी घट जाता है एवं इसके स्तर पुनः सामान्य अवस्था में लौटने लगते हैं।
⁃ Glucocorticoids, चाहे adrenal cortex द्वारा उत्पन्न हों (endogenous) अथवा बाहर से लिए गए हों (exogenous), अपना negative feedback response HPA axis के दोनों स्तरों पर उत्पन्न करते हैं। Hypothalamus से CRH secretion घटाकर एवं anterior pituitary से ACTH secretion घटाकर। HPA axis का यह negative feedback अन्य hormones की तुलना में जरा भिन्न है। यह glucocorticoid की dose, potency, half life एवं duration पर निर्भर करता है। Exogenous glucocorticoid के लम्बे समय तक सेवन के पश्चात् CRH एवं ACTH के suppression, अनेक महीनों तक बने रह सकते हैं। इसीलिए, exogenous glucocorticoids को एकाएक बंद कर देने से adrenal cortex के suppression में रहने के कारण adrenal insufficiency उत्पन्न हो सकती है।
⁃ पिट्यूटरी ग्रंथि को निकल दिए जाने (hypophysectomy) के पश्चात् adrenal cortex में क्रमशः atrophy होती जाती है। ऐसा इसके zona fasciculata एवं zona reticularis की atrophy के कारण होता है जो ACTH के नियंत्रण में कार्य करते हैं। इन दोनों के विपरीत, zona glomerulosa में बनने वाले mineralocorticoids, angiotensin II के नियंत्रण में रहने के कारण पूर्ववत बने रहते हैं।
Mineralocorticoid secretion - The renin angiotensin aldosterone axis
Aldosterone, adrenal cortex से बनने वाला प्रमुख mineralocorticoid है। Aldosterone synthase enzyme के केवल ZG में होने के कारण aldosterone के निर्माण केवल ZG में ही हो पाता है। Stimulatory control - ध्यान रहे, aldosterone secretion पर ACTH का प्रभाव नगण्य होता है। यह मुख्यतः angiotensin II एवं serum potassium level के द्वारा नियंत्रित होता है। Angiotensin II, ZG की cells पर AT1 recptors से जुड़कर G-protein को उत्तेजित करते हुए phospholipase C के माध्यम से अपना प्रभाव उत्पन्न करते हैं। इसके अतिरिक्त, angiotensin II एवं K+ दोनों ही aldosterone synthase enzyme की synthesis बढाकर aldosterone की synthesis एवं secretion बढ़ाते हैं। पुनः, ACTH stimulation की भांति ही angiotensin II एवं K+ का प्रभाव भी acute एवं chronic phase में भिन्न-भिन्न होता है।
Acute stimulation - CYP11B2 enzyme को उत्तेजित करके यह दोनों aldosterone secretion को तुरंत बढ़ाने लगते हैं, परन्तु यह वृद्धि 10-20% से अधिक नहीं होती। Chronic stimulation - Chronic ACTH stimulation से cortisol secretion लगातार बढ़ता ही जाता है, परन्तु angiotensin II एवं K+ के लगातार बढे रहने पर aldosterone secretion आरम्भ में तो बढ़ता है परन्तु कुछ समय में सामान्य हो जाता है, बल्कि कभी-कभी घट भी जाता है। इसे aldosterone escape कहते हैं जो angiotensin II receptors के down regulation के कारण से होता है।
Inhibitory control - Angiotensin II एवं K+ के stimulatory control के अतिरिक्त, dopamine एवं atrial natriuretic peptide, aldosterone के synthesis एवं secretion को घटाते हैं। Significance of differential regulation of glucocorticoid and mineralocorticoid activities - Glucocorticoid एवं mineralocorticoid activities के अलग-अलग नियंत्रित होने का प्रभाव adrenal disorders में भी दिखता है। Adrnocortical insufficiency यदि adrenal origin की है तब इसमें adrenal cortex के सभी zones प्रभावित होते हैं जिससे glucocorticoid एवं mineralocorticoid activities दोनों घट जाती हैं। इसके विपरीत, यदि यही pituitary origin की है तब ACTH के घट जाने से केवल glucocorticoid activity ही घटती है, mineralocorticoid activity सामान्य ही बनी रहती है। ऐसा mineralocorticoid activity के ACTH द्वारा नियंत्रित होने के कारण होता है।
Adrenal androgens
Adrenal gland मुख्यतः दो androgens secrete करती है, DHEA एवं androstenedione इनमें, DHEA के sulfation से DHEAS का निर्माण होता है जिसकी half life लम्बी होने के कारण इसकी concentration एवं प्रभाव DHEA से अधिक महत्वपूर्ण हो जाते हैं। इनके अतिरिक्त, adrenals द्वारा अत्यंत थोड़ी मात्रा में testosterone का भी निर्माण होता है।
Premenopausal महिलाओं में कुल androgenic activity का लगभग 50% योगदान इन्हीं adrenal androgens का होता है। इनके विपरीत, पुरुषों में अधिक potent testicular testosterone की बड़ी मात्रा के कारण कम potent adrenal androgens की थोड़ी मात्रा का कोई प्रभाव नहीं दिखता। ऐसा होने पर भी adrenal DHEA एवं DHEAS, पुरुषों में भी काफी महत्वपूर्ण हैं क्योंकि testes में पहुंचकर यह testosterone biosynthesis के लिए substrate के रूप में भी उपयोग में आते हैं। Testes में 17 beta hydroxysteroid dehydrogenase enzyme की मदद से DHEA को testosterone में बदल दिया जाता है।
Adrenal androgens के regulation के विषय में अभी कोई विशेष जानकारी नहीं है परन्तु कुछ उसमें अज्ञात cortical androgen stimulating hormone (CASH) का योगदान हो सकता है। Applied physiology
⁃ Congenital adrenal hyperplasia - Adrenal steroidogenesis से सम्बंधित enzymes की जन्मजात कमी से हॉर्मोन्स के निर्माण में बाधा उत्पन्न होती है। इससे negative feedback के माध्यम से ACTH का secretion बढ़ जाता है जो adrenal hyperplasia के द्वारा हॉर्मोन्स का उत्पादन बढ़ाने की चेष्टा करता है। इस विकार को congenital adrenal hyperplasia कहते हैं। ACTH द्वारा लगातार उत्तेजित होने से adrenocortical cells में बड़ी मात्रा में cholesterol (lipid) एकत्रित हो जाता है। इसीलिए इसको congenital lipoid adrenal hyperplasia भी कहते हैं।
⁃ Conn's syndrome - ZG cell tumors में aldosterone का उत्पादन बढ़ जाता है। इस प्रकार उत्पन्न hyperaldosteronism को Conn's syndrome कहते हैं। इसके प्रमुख लक्षण हैं, ब्लड प्रेशर का बढ़ जाना तथा रक्त में Na+ की मात्रा अधिक एवं K+ की मात्रा कम हो जाना।
⁃ Cushing's syndrome - इसी प्रकार, ZF cell tumors में तथा pituitary या extra-pituitary स्रोतों द्वारा ACTH का secretion बढ़ जाने से cortisol का उत्पादन बढ़ जाता है। इस प्रकार उत्पन्न hypercortisolism को Cushing's syndrome कहते हैं। इसके प्रमुख लक्षण हैं, वजन बढ़ना, सूजन आना, ब्लड प्रेशर बढ़ना, पेट में stretch marks पड़ना एवं muscles तथा bones का कमजोर होते जाना इत्यादि।
⁃ Addison's disease - ACTH की कमी अथवा adrenal cortex के किसी रोग के कारण जब cortisol का उत्पादन घट जाता है। इस प्रकार उत्पन्न hypocortisolism को Addison's disease कहते हैं। इसके प्रमुख लक्षण हैं, अत्यधिक कमजोरी, वजन घटना, रंग काला पड़ना एवं ब्लड प्रेशर कम होना इत्यादि।
Transport of glucocorticoid hormones in blood
Steroid based होने के कारण adrenocortical hormones जल में घुलनशील नहीं होते। इसीलिए रक्त में उनको लाने ले जाने के लिए किसी transporter protein की आवश्यकता पड़ती है। यह कार्य मुख्यतः एक alpha globulin protein, corticosteroid binding globulin (CBG) द्वारा संपन्न होता है जो लिवर में बनती हैं। इसे transcortin भी कहते हैं। इसके अतिरिक्त, cortisol की थोड़ी मात्रा albumin से भी जुड़ सकती है। Protein bound cortisol (90%) - हॉर्मोन्स किसी transporter protein से तीन प्रमुख उद्देश्य से जुड़ते हैं।
⁃ यह हॉर्मोन के रक्त में परिसंचरण में मदद करती हैं।
⁃ प्रोटीन से जुड़े होने से यह हॉर्मोन के excretion को घटाती है।
⁃ इस प्रकार से यह रक्त में हॉर्मोन के कोष या भण्डार के रूप में भी कार्य करती है जिसमें से आवश्यकता पड़ने पर हॉर्मोन को उपलब्ध कराया जा सके।
Cortisol भी CBG अथवा albumin से इन्हीं उद्देश्यों से जुड़ते हैं। ZF में बनने वाला दूसरा glucocorticoid hormone, corticosterone, भी cortisol की भांति CBG से ही जुड़ता है परन्तु cortisol की तुलना में CBG से इसकी binding जरा कम होती है। इसीलिए, रक्त में corticosterone की circulation half life (50 min) भी cortisol (60-90 min) की तुलना में कम होती है। Unbound fraction - free cortisol (10%) - ध्यान रहे, प्रोटीन से जुड़ने के पश्चात् cortisol circulation में ही बना रहता है एवं अपने प्रभाव उत्पन्न करने के लिए tissues को उपलब्ध नहीं हो पाता। शरीर पर प्रभाव उत्पन्न करने के लिए अथवा पिट्यूटरी से feedback regulation के लिए हॉर्मोन का unbound fraction (free hormone) ही उपयोगी रहता है।
Effects of increase in CBG
⁃ Estrogen इसकी मात्रा को बढ़ाता है। इसीलिए, गर्भावस्था में CBG के स्तर बढ़ जाते हैं जिनसे जुड़ने के कारण serum cortisol के स्तर भी सामान्य रूप में भी बढ़े ही मिलते हैं।
⁃ CBG के स्तर बढ़ने पर cortisol की अधिक मात्रा इससे जुड़ने लगती है जिससे free cortisol का स्तर घटने लगता है जो पिट्यूटरी को उत्तेजित कर उससे ACTH के secretion को बढ़ाता है जो पुनः adrenals को उत्तेजित करके उनसे हॉर्मोन्स का उत्पादन बढाकर इसके स्तर को पुनः सामान्य अवस्था में ले आता है। इस प्रकार कुछ समय पश्चात् एक नया समीकरण स्थापित हो जाता है जिसमें CBG के बढ़ने पर protein bound cortisol (total cortisol) की मात्रा सामान्य से अधिक बढ़ जाती है परन्तु free cortisol पूर्ववत सामान्य स्तरों पर ही बना रहता है।
Effects of decrease in CBG
⁃ Testosterone therapy, cirrhosis, nephrotic syndrome एवं multiple myeloma जैसे रोगों में CBG का स्तर घट जाता है जिससे serum cortisol के स्तर भी घट जाते हैं।
⁃ इसी प्रकार, CBG के स्तर घटने पर protein bound cortisol उससे अलग होता जाता है जिससे free cortisol का स्तर बढ़ने लगता है। यह पिट्यूटरी से negative feedback के माध्यम से ACTH का secretion घटा देता है जिससे adrenals से हॉर्मोन्स का उत्पादन भी घट जाता है एवं free cortisol के स्तर पुनः सामान्य अवस्था में लौटने लगते हैं। इससे भी कुछ समय पश्चात् एक नया समीकरण स्थापित हो जाता है जिसमें CBG के घटने पर protein bound cortisol (total cortisol) की मात्रा सामान्य से कम हो जाती है परन्तु free cortisol पूर्ववत सामान्य स्तरों पर ही बना रहता है।
Metabolism of glucocorticoid hormones
Cortisol की मेटाबॉलिज्म मुख्यतः लिवर में एवं कुछ मात्रा में kidneys में भी होती है। Chronic liver एवं kidney diseases में cortisol metabolism घट जाती है जबकि hyperthyroidism, rifampicin एवं phenytoin, इसकी metabolism बढ़ा देते हैं। इसीलिए hypocortisolism के रोगी में साथ में उपस्थित हाइपोथायरॉयडिज्म, TB एवं seizure disorders के उपचार के समय cortisol supplementation की डोज को बढ़ा देने का विशेष ध्यान रखना चाहिए जिससे उनमें Addisonian crisis उत्पन्न न हो जाए।
Activation - लिवर एवं कुछ अन्य अंगों में 11-bHSD enzyme के द्वारा cortisol को cortisone एवं cortisone को cortisol में बदला जा सकता है। यह दोनों ही active glucocorticoids हैं। Inactivation - Cortisol को पहले dihydrocortisol में एवं पुनः tetrahydrocortisol में परिवर्तित किया जाता है। Tetrahydrocortisol को glucuronic acid के साथ conjugate करके, जल में घुलनशील बनाकर, किडनी के द्वारा excrete करा दिया जाता है। इसी प्रकार, cortisone को भी पहले dihydrocortisone में एवं पुनः tetrahydrocortisone में परिवर्तित किया जाता है जो glucuronic acid के साथ conjugate होकर, जल में घुलनशील बनकर, किडनी के द्वारा excrete हो जाता है। Cortisol के कुल भाग का 50% भाग, tetrahydrocortisol एवं tetrahydrocortisone के रूप में एवं 1%, free cortisol के रूप में urine में excrete होता है। Cortisol की थोड़ी मात्रा (cortisone की नहीं), लिवर के द्वारा 17-ketosteroids में भी परिवर्तित की जाती है जिसको पुनः sulfation के द्वारा जल में घुलनशील बनाकर किडनी के द्वारा excrete करा दिया जाता है। Urinary 17-ketosteroids का आकलन, शरीर में cortisol की दिन भर में बनने वाली मात्रा का निर्धारण करने के लिए किया जाता है।
Transport and metabolism of mineralocorticoid hormones
⁃ Cortisol की तुलना में aldosterone का daily secretion काफी कम (10-20 mg/d vs 100-200 mcg/d) होता है। इसी प्रकार रक्त में इसके स्तर, इसकी protein binding एवं circulation half life भी काफी कम (20 min) होती है।
⁃ लिवर में मेटाबॉलिज्म के पश्चात् यह भी मुख्य रूप से tetrahydroglucuronide derivative के रूप में excrete होता है।इसके अतिरिक्त लगभग 1% aldosterone अपनी free form में भी ecrete होता है।
Metabolism of adrenal androgens
Adrenal androgens मुख्यतः 17 ketosteroid derivatives के रूप में excrete किये जाते हैं।
Mechanism of action of glucocorticoid hormones
Glucocorticoids (GC) एवं mineralocorticoids (MC) दोनों ही अपने-अपने specific receptors (glucocorticoid receptor - GR एवं mineralocorticoid receptor - MR) के माध्यम से कार्य करते हैं। GR एवं MR दोनों ही thyroid/steroid hormone receptor superfamily के intracellular cytoplasmic receptors हैं जो एक ही प्रकार से कार्य करते हैं। आइये इनमें से एक GR की कार्यप्रणाली को विस्तार से समझते हैं।
⁃ Steroid molecule होने के कारण, GC सरलता से target cell membrane को पार करके, cytoplasm में स्थित GR तक पहुँच जाते हैं।
⁃ GC के GR से जुड़ते ही इसमें कुछ संरचनात्मक बदलाव (conformational changes) होते हैं जिसमें GR से सम्बद्ध heat shock protein (HSP) अलग हो जाती है।
⁃ HSP से अलग हुआ GC-GR complex, cytoplasm से चलकर nucleus में पहुँचता है।
⁃ Nucleus में यह GC-GR complex, target gene के promoter region पर स्थित glucocorticoid response element (GRE) से जुड़ता है।
⁃ इस प्रकार GC-GR complex, GRE से जुड़कर gene transcription को प्रभावित करता (घटाता अथवा बढ़ाता) है जो पुनः protein synthesis को घटा अथवा बढाकर GC के प्रभाव उत्पन्न करती है।
MC के MR के माध्यम से होने वाले कुछ प्रभाव GC के प्रभाव शरीर में अत्यंत व्यापक होते हैं जबकि MC के प्रभाव केवल कुछ ही अंगों तक सीमित रहते हैं। MR का प्रमुख कार्य है distal nephron, distal colon एवं salivary glands में sodium transport को बढ़ाना। इसके लिए यह Na channels की synthesis को बढ़ा देता है।
⁃ Tubular epithelium की apical membrane पर स्थित epithelial sodium channels (ENaC), एवं
⁃ Tubular epithelium की basolateral membrane पर स्थित Na/K ATPase pump को
Principal effects of glucocorticoids
Effects on metabolism
एक सामान्य नियम है कि insulin के अतिरिक्त प्रत्येक hormone, blood glucose level बढ़ाता है। Cortisol भी ऐसा ही करता है।
⁃ Liver - Glucose 6 phosphatase एवं phosphoenolpyruvate kinase enzymes को उत्तेजित करके hepatic gluconeogenesis बढ़ाता है।
⁃ Skeletal muscles एवं adipose tissues में glucose uptake घटाता है।
⁃ Adipose tissues में lipolysis को बढ़ता है जिससे free fatty acid release बढ़ जाती है जो insulin resistance उत्पन करती है।
इस प्रकार, fat एवं protein catabolism को बढ़ाकर cortisol, insulin resistance एवं blood glucose level को बढ़ाता है।
Adipose tissues
⁃ जहाँ cortisol, peripheral adipose tissues में lipolysis को बढ़ता है वहीँ यह central (abdominal, omental एवं visceral) adipose tissues में adipocyte differentiation एवं lipogenesis को बढ़ता है। इस प्रकार से chronic cortisol excess (जैसे Cushing's syndrome) में हाथ एवं पैर पतले होते जाते हैं परन्तु abdominal girth बढ़ती जाती है।
Muscles
⁃ Chronic cortisol excess में क्रमशः muscles atrophy होती जाती है। ऐसा muscle protein synthesis के घटने से एवं gluconeogenesis के लिए muscle protein की बढ़ी catabolism के कारण होता है।
Skin and connective tissues
⁃ Cortisol, collagen production को घटाता है जिससे skin एवं connective tissues की tensile strength घट जाती है। इससे तनाव पड़ने पर subcutaneous tissue में breaks उत्पन्न हो जाते हैं।
⁃ Subcutaneous connective tissue का आवरण हटने से इनके नीचे की bood vessels ऊपर से दिखने लगती हैं जिसे purplish striae कहते हैं। Epidermal cell division के घट जाने से इनकी healing में भी अधिक समय लगता है।
Calcium metabolism
⁃ Intestinal calcium absorption घटाकर एवं urinary calcium excretion बढाकर cortisol, negative calcium balance उत्पन्न कराता है।
Bones
⁃ Cortisol, osteoblastic functions को भी घटाता है। Negative calcium balance एवं reduced osteoblastic functions से osteoporosis की सम्भावना बढ़ने लगती है। Osteonecrosis, इसी का एक खतरनाक रूप है। Osteoporosis के generalised bony involvement के विपरीत, osteonecrosis एक focal disorder है जिसमें किसी एक स्थान (अधिकांशतयः femoral neck) पर bony deterioration अत्यंत तीव्रता से होता है जो अक्सर bony collapse एवं avascular necrosis of head of femur के रूप में सामने आता है। बच्चों में chronic cortisol excess, bones की linear growth को भी घटाता है।
Anti-inflammatory and immunosuppressive effects
⁃ Cortisol, lymphocytes को intravascular compartment से हटाकर lymphoid tissues (spleen, lymph nodes एवं bone marrow) में भेज देते हैं। यह प्रभाव B lymphocytes की अपेक्षा T lymphocytes पर अधिक होता है। Cortisol इन lymphocytes से immunoglobulins एवं cytokines का secretion भी घटाते हैं। अपने इन्हीं प्रभावों के कारण glucocorticoids, anti-inflammatory एवं immunosuppressive agent के रूप में प्रयुक्त होते हैं।
⁃ Lymphocytes की भांति ही cortisol, eosinophil count को भी घटते हैं। इन दोनों के विपरीत cortisol, blood vessel wall से लगी neutrophils को वहां से हटाकर blood stream में ले आते हैं जिससे neutrophil count बढ़ जाता है।
⁃ Cortisol, monocytes के macrophage के रूप में differentiation को भी घटाते हैं। यह macrophages की phagocytic एवं cytotoxic activity को भी घटाते हैं।
⁃ Inflammatory mediators में भी cortisol, histamine, prostaglandins एवं plasminogen activator की activity को घटाकर inflammation के suppression में मदद करते हैं।


Male reproductive system

Basic anatomy of Testes
Morphology - Testes, यह paired, male gonadal organ हैं जो male gamete (sperm) एवं male hormone (testosterone) बनाती हैं। Adult testis (testis-singular, testes-pleural) अंडाकार (ovoid) होती है, जिसकी लम्बाई 3.5-5.5 cm, चौड़ाई 2.0-3.0 cm एवं volume 15-30 ml होता है। Inguinal canal से निकलने के पश्चात् यह spermatic cord की मदद से, abdomen के बाहर, scrotum में लटकी रहती हैं। अधिकांश (60%) व्यक्तियों में left testis, किन्तु 30% व्यक्तियों में right testis अधिक नीचे रहती है।
Capsule - प्रत्येक testis एक fibrous capsule से घिरी रहती है जिसे tunica albuginia कहते हैं ,इससे निकलने वाले fibrous septa, testicular parenchyma को अनेक lobules में बाँट देते हैं।
Arterial supply - Testis अपनी arterial supply, testicular या internal spermatic artery से प्राप्त करती है जो सीधे abdominal aorta से उत्पन्न होती है। Testicular artery, spermatic cord का भाग बनती है जो inguinal canal से होते हुए scrotum में स्थित testis तक पहुँचती है। Scrotum की अन्य arteries जैसे cremasteric एवं deferential arteries भी testis को collateral blood supply करती हैं।इन्हीं collateral vessels के कारण ही orchiopexy (जिसमें undecended testes को नीचे खींचकर scrotum में लाकर fix कर दिया जाता है) में testicular artery को ligate करने के बाद भी testis की blood supply बनी रहती है। इसके विपरीत, testis के scrotal sac में घूम जाने (testicular torsion; torsion=मरोड़) से इसमें आने वाली सभी blood vessels ऐंठकर बंद हो जाती हैं जिससे testicular necrosis हो जाती है। Testis की 'bell clapper deformity' में जिसमें scrotum से fixed न होने के कारण, testis बिना सहारे के लटकी रहती है, इस testicular torsion की सम्भावना बढ़ जाती है।
Venous drainage - Testis का venous drainage, आरम्भ में किसी एक vein से न होकर veins के एक गुच्छे से होता है जिसे pampiniform plexus of veins कहते हैं। कुछ दूर के बाद ही यह plexus मिलकर testicular या internal spermatic vein बनाता है। Right testicular vein तो सीधे-सीधे inferior vena cava में drain करती है परन्तु left testicular vein, left renal vein में drain करती है। Testicular veins के valves, इनमें reverse flow को रोकते हैं। इन valves की गड़बड़ियों से अथवा venous pressure के किसी भी कारण से अत्यधिक बढ़ जाने से यह pampiniform venous plexus फूल जाता है। इसे varicocele कहते हैं। Blood flow में रुकावट से pampiniform venous plexus में जो pressure एवं temperature बढ़ जाता है वह spermatogenesis में बाधा डालता है। लगभग हमेशा (~98%) ही, यह गड़बड़ियां, testicular vein के valve की कमी से होती है। इसीलिए, अकेली right sided varicocele या recent bilateral varicocele को सामान्य समझने की भूल नहीं करनी चाहिए। ऐसा किसी intra-abdominal या intra-pelvic tumor या carcinoma से उत्पन्न venous obstruction से हो सकता है। ध्यान रहे, renal cell carcinoma के hematogenous spread में यह सम्भावना अधिक होती है। Rarely, anamolous superior mesenteric artery भी left renal vein को दबाकर left sided varicocele उत्पन्न कर सकते हैं।
Seminiferous tubules
Seminiferous tubule, testis की structural एवं functional unit होती हैं। प्रत्येक testis में इनकी संख्या लगभग 900 होती हैं। इन seminiferous tubules की तुलना हम nephrons से भी कर सकते हैं। Nephrons की भांति seminiferous tubule भी उलझी, घुमावदार, नलीनुमा संरचनाएं (convoluted tubules) हैं। Kidneys में nephrons के pyramids के रूप में व्यवस्थित रहने की भांति seminiferous tubules भी testis में लगभग 7-8 खानों (compartments) में व्यवस्थित रहती हैं। जैसे इन nephrons की collecting ducts, pyramids की tip से निकलकर kidneys की medial side में स्थित renal pelvis में एक साथ मिल जाती हैं उसी प्रकार यह seminiferous tubules भी testes की concave side में मिलती जाती हैं। अलग-अलग compartments से निकली इनकी collecting tubules, testis के middle part में मिलकर rete testis बनाती हैं। यहाँ ने दोनों में एक महत्वपूर्ण अंतर समझ लेना आवश्यक है कि जहाँ nephrons का एक छोर ही collecting tubule में खुलता है वहीँ seminiferous tubules के दोनों ही सिरे इस tubule में खुलते हैं। इसका अर्थ यह हुआ कि seminiferous tubules एक linear tube न होकर एक loop की भांति होती हैं। Rete testis से निकलकर यह सभी tubules, testes के upper pole पर epididymis में खुलती हैं। यह पुनः एक उलझी, घुमावदार, नलीनुमा संरचना है जो testis के upper pole से आरम्भ होकर इसके lower pole तक आती है। इसको तीन भागों में बांटा जा सकता है। Upper pole पर इसका सबसे फूला हुआ भाग head, मध्य में body, एवं lower pole के समीप पतला होता जाता हुआ भाग tail । यह tail अंत में एक straight tube के रूप में बाहर निकलती है जिसे vas deference कहते हैं।
Vas deferens पुनः ऊपर की ओर चलते हुए scrotum से बाहर निकलती है। इसके साथ ही testicular artery एवं pampiniform plexus of veins भी रहते हैं। इन तीनों को सम्मिलित रूप से spermatic cord कहते हैं। Scrotum, inguinal canal एवं pelvis से होते हुए दोनों ओर की vas deferens, prostate gland तक पहुँचती हैं। Prostate gland में घुसने के पूर्व यह आकार में फूलकर ampulla का निर्माण करती है। Ampulla of vas deferens के prostate gland में प्रवेश के पूर्व seminal vesicle इसमें एक अन्य ग्रंथि भी खुलती है जिसे seminal vesicle कहते हैं। यह भी एक टेढ़ी-मेढ़ी, परन्तु अधिक फूली हुई tortuous gland है। Seminal vesicle के खुलने के बाद ampulla, ejaculatory duct बनाती है। Ejaculatory duct, prostate gland से गुजरने वाली urethra (prostatic urethra) में खुलती है जहाँ से इसके secretions, penile urethra से होते हुए बाहर निकल जाते हैं।
Urethra के आरम्भ में ही इसमें एक और भी gland खुलती है जिसे bulbouretheral gland (Cowper gland) कहते हैं। इसके अतिरिक्त, पूरी urethra में बीच-बीच में अनेक छोटी-छोटी uretheral glands भी खुलती रहती हैं। Seminal vesicle एवं इन अन्य glands के कार्यों के विषय में हम बाद में पढ़ेंगें।
Male reproductive system में आरम्भ से अंत तक के क्रम को इस प्रकार लिख सकते हैं।
Seminiferous tubules Epididymis Vas deference (with duct from seminal vesicle)
Ejaculatory duct Prostatic urethra (with duct from bulbourethral glands) Penile
urethra ((with ducts from urethral glands) Exterior

Temperature regulation of testes
जरा सोचो, प्रकृति ने शरीर के सभी अंग तो बड़ी सुरक्षा के साथ शरीर के अंदर सम्हाल कर रखे हैं, केवल testes को ही क्यों शरीर के बाहर निकाल दिया? हम जानते हैं कि प्रकृति में कोई भी कार्य निरर्थक नहीं होता। वास्तव में sperms अत्यंत temperature sensitive होते हैं। इनका विकास 32 degree C पर सर्वोत्तम होता है। High abdominal temperature (37 degree) से इनकी रक्षा करने के लिए ही testes में दो व्यवस्थाएं होती हैं -
Testes are placed in a separate compartment - Testes को शरीर से अलग compartment, scrotum, में रखा गया है। यह scrotum एक air conditioning unit की भांति कार्य करता है। Atmospheric temperature बढ़ने पर scrotum की cremastric muscle relax करके testes को शरीर से दूर कर देती है। इसके विपरीत, atmospheric temperature घटने पर यह contract करके testes को शरीर के निकट ले आती है। लम्बे समय तक गर्म पानी में स्नान करने या कैसे हुए innerwears को पहनने से इस कार्य में बाधा आती है जो sperm production पर हानिकारक प्रभाव डाल सकता है। इसके अतिरिक्त, cryptorchidism (undescended testis) में testes के शरीर के गर्म भागों में रहने के कारण इसकी सम्भावना बढ़ने लगती हैं।
Counter-current mechanism of blood flow - Scrotum के अतिरिक्त, testes में blood flow की भी एक अलग व्यवस्था होती है। Testicular arteries एवं veins में blood flow विपरीत दिशाओं में होता है। स्वाभाविक रूप से abdomen से आने वाला arterial blood का temperature, वापस लौटने वाले venous blood से अधिक होता है। जब यह एक दूसरे के निकट से गुजरते हैं तब अपेक्षाकृत कम गर्म venous blood, arterial blood की अधिक गर्मी को कुछ सीमा तक neutralise कर देता है जिससे testes तक पहुँचने वाला arterial blood का temperature कुछ घट जाता है। इस व्यवस्था को counter current mechanism कहते हैं। Testes में यह विशेषरूप से दो स्थानों पर प्रभावी होती है, spermatic cord में एवं testes की interstitial spaces में। Spermatic cord के pampiniform plexus of veins के फूल जाने (varicocoel) से इस कार्य में बढ़ा आती है जो sperm count को घटा सकती है। इन veins को निकालने (varicocoelectomy) से कुछ व्यक्तियों में sperm count बढ़ने में सफलता प्राप्त की जा सकती है। उपरोक्त साधनों से scrotum के temperature को intraabdominal temperature से लगभग 2 डिग्री कम करने में सफलता मिल जाती है।

Functional histology of testis
संरचना एवं कार्य रूप से (morphologically and functionally) testis दो भिन्न-भिन्न भागों से मिलकर बनी होती है।
Seminiferous tubules - जो testis का लगभग 80% भाग बनाती हैं। यह पुनः दो प्रकार की cells से बनती हैं, Sertoli cells एवं विकास की भिन्न-भिन्न अवस्थाओं में germ cells । यह germ cells ही विकसित होकर sperms का निर्माण करती हैं। यही testes का मुख्य भाग बनाती हैं। इसीलिए, spermatogenesis में आई किसी भी रुकावट से testicular volume काफी घट जाता है। प्रत्येक seminiferous tubule अपने चारों ओर extracellular matrix से बनी basal lamina से घिरा होता है जो इसको interstitial tissues से अलग कर के एक unit की तरह कार्य करने में मदद करती है।
Interstitial cells - जो seminiferous tubules के बीच का भाग है एवं testis का लगभग 20% भाग बनाता है। इसमें अनेक प्रकार की cells होती हैं, मुख्यतः Leydig cells जो male hormone, testosterone बनाती है एवं अन्य myoid cells, fibroblasts, neurovascular cells एवं macrophages । आइये, testes की इन दोनों मुख्य cells के विषय में विस्तार से समझते हैं।

Sertoli cells
यह testes की supporting cells हैं जो ovary की granulosa cells की homologous हैं। इनका कार्य विकसित हो रहीं germ cells को nutrition प्रदान करना है। इसीलिए इनमें glycogen granules प्रचुर मात्रा में मिलते हैं। यह आकार में काफी बड़ी होती हैं जो seminiferous tubules की पूरी wall thickness में (basal lamina से इसकी lumen तक) फैली होती हैं। Germ cells, इन्हीं cells के मध्य, थैलीनुमा संरचनाओं में विकसित होती हैं। वास्तव में समुचित विकास के लिए germ cells का Sertoli cells के संपर्क में रहना अत्यंत आवश्यक है जिससे इनको पर्याप्त भोजन मिलता रहे। प्रत्येक Sertoli cell परस्पर tight junctions के माध्यम से जुडी रहती हैं जो seminiferous tubule के भीतरी भाग को बाहरी भाग से अलग रखता है। इसीलिए इसे blood testis barrior भी कहते हैं। Seminiferous tubule का blood testis barrier से बाहर वाला भाग, basal lamina के निकट होने के कारण, basal compartment कहलाता है जबकि इसके अंदर का भाग lumen के निकट होने के कारण adluminal compartment कहलाता है।
Germ cells के विकास के दौरान, इसकी प्राथमिक अवस्था (spermatogonia) blood testis barrier के बाहर basal compartment में होती है। विकास के साथ उत्पन्न हुई अवस्थाएं (spermatocytes एवं spermatids), इस barrier के अंदर, adluminal compartment में आ जाती हैं। Basal compartment में विकसित हो रहे spermatogonia के लिए तो आवश्यक nutrition, blood के माध्यम से मिल जाता है परन्तु blood testis barrier के भीतर आने के बाद spermatocytes एवं spermatids को nutrition पहुंचाने के लिए Sertoli cells कुछ nutritional fluids बनाती हैं जो adluminal comoartment में पहुंची cells की आवश्यकताओं को पूरा करती हैं। Sertoli cells पर दो प्रकार के hormone receptors होते हैं। 1) Pituitary में बने FSH receptors एवं 2) Leydig cells से बने testosterone receptors (जो स्वयं pituitary में बने LH के नियंत्रण में रहता है)। यह दोनों, Sertoli cells में होने वाली spermatogenesis की प्रक्रिया को नियंत्रित करते हैं। इस प्रकार, LH directly एवं FSH indirectly (testosterone के द्वारा), Sertoli cells को नियंत्रण में रखते हैं।
Sertoli cell स्वयं दो प्रकार के hormones उत्पन्न करती है। 1) Anti Mullerian Hormone (AMH) एवं 2) Inhibin B । AMH, male fetus में mullerian duct से बनने वाले female accessary sex organs को बनने से रोकता है जबकि inhibin B, negative feedback के द्वारा pituitary FSH को suppress करता है जो स्वयं Sertoli cells को नियंत्रित करता है। Sertoli cells, aromatase enzyme भी बनाते हैं। यह testosterone को estrogen में बदलता है। Estrogen की थोड़ी मात्रा sperms के थोड़ी मात्रा में estrogen भी बनाते हैं। इस प्रकार Sertoli cells से बनने वाला estrogen, androgen binding protein को बढ़ाकर, testosterone को Sertoli cells से जोड़ता है जो spermatogenesis के लिए आवश्यक होता है।

Leydig cells
Seminiferous tubules के मध्य, interstitial tissue में कुछ अन्य cells समूह में मिलती हैं जिन्हें interstitial cells of Leydig कहते हैं। यह testes की androgen (testosterone) producing cells हैं जो ovaries की theca cells की homologous हैं। Testosterone synthesis के लिए cholesterol की आवश्यकता को पूरा करने के लिए ही इनमें प्रचुर मात्रा में lipid granules मिलते हैं।
किसी prepubertal testis में Leydig cells लगभग नगण्य ही होती हैं। Puberty के पश्चात्, LH द्वारा उत्तेजित होने पर testosterone उत्पन्न करने के लिए इनकी संख्या बढ़ती जाती है जो किसी adult testis में 20% तक पहुँच सकती है। स्मरण रहे, किसी new born में भी इनकी संख्या prepubertal testis की अपेक्षाकृत अधिक होती है। इसे minipuberty भी कहते हैं। इसके विषय में हम आगे समझेंगें।
Leydig cells द्वारा एक और hormone भी उत्पन्न किया जाता है, insulin like factor 3 (INSL3)। यह tesicular descent को आरम्भ कराता है।

Blood testes barrier
Basal lamina के निकट (अपने basal compartment में) यह Sertoli cells परस्पर tight junctions के माध्यम से जुड़कर blood-testis barrier बनाती हैं। यह barrier, germ cells को bloodborn infections, toxins एवं immunological insults से सुरक्षित रखने मैं सहायक होता है। यह seminiferous tubules के वातावरण को germ cells के अनुकूल बनाने में मदद करता है। यह germ cell division के दौरान उत्पन्न हुए antigenic products को blood में पहुँचने से बचाता है जिससे इनके विरुद्ध autoimmunity विकसित न हो सके। यह tubular lumen में osmotic gradient निर्मित करता है जो tubular fluid के बहाव में सहायक होता है।
परन्तु, Leydig cells द्वारा उत्पन्न testosterone के steroidal hormone होने के कारण वह इस barrier से बड़ी सरलता से गुजर जाता है। यह tubule में testosterone concentration को बनाये रखने में मदद करता है जो germ cells के विकास के लिए अत्यंत महत्वपूर्ण होती है। Tubular fluid में मिलने वाले अन्य substances (glutamic acid, aspartic acid, inositol एवं K+) भी spermatogenesis में सहायक होते हैं।

Development of testis and differentiation of male internal and external genitalia
Development of testis
किसी fetus के male अथवा female fetus में विकसित होने का निर्धारण इस तथ्य के अनुसार होता है कि उसमें Y-chromosome है अथवा नहीं।
Y-chromosome में यह क्षमता इसके pseudoautosomal region की SRY (sex determining region of Y) gene में होती है। Steroidogenic factor 1 (SF1), SRY gene का expression बढ़ाते हैं।
यह SRY, SRY-box 9 (SOX9) का expression करता है।
यह SOX9 ही Sertoli cells के निर्माण कराता है एवं primitive bipotential gonad को testis के रूप में विकसित कराता है।

Role of different cells and hormones in development of testis
Testes के निर्माण में मुख्यतः तीन प्रकार की cells एवं तीन प्रकार के हॉर्मोन्स प्रयुक्त होते हैं। i) Primordial germ cells, yolk sac में उत्पन्न होती हैं जहाँ से चलकर वे genital ridge में पहुँचती हैं। Celomic epithelial cells, Sertoli cells के रूप में विकसित होती हैं। Mesenchymal cells, Leydig cells के रूप में विकसित होती हैं।
ii) Role of Sertoli cells
Gestation के 6th week में primordial germ cells एवं Sertoli cells मिलकर genital blastema बनाती हैं। SOX9 के प्रभाव में Sertoli cells, germ cells को चारों ओर से घेरकर sex cords बनाती हैं।
iii) Role of AMH
इन्हीं sex cords के canalisation से seminiferous tubules का निर्माण होता है। Sertoli cells से antimullerian hormone (AMH) बनता है। यह AMH, Mullerian या paramesonephric duct को fallopian tube एवं uterus के रूप में विकसित होने से रोकता है।
iv) Role of Leydig cells
Leydig cells, gestation के 8th week में बनती हैं। पहले trophoblastic एवं placental hCG एवं बाद में fetal pituitary के LH के नियंत्रण में Leydig cells से testosterone बनना आरम्भ होता है।
v) Role of testosterone
यह testosterone, internal male genitalia का निर्माण कराता है। यह wolffian या mesonephric ducts को epididymis, vas deferens एवं seminal vesicle के रूप में विकसित कराता है।
vi) Role of DHT
Urogenital tract में testosterone की कुछ मात्रा, 5 alpha reductase enzyme के द्वारा dihydrotestosterone (DHT) में बदल जाती है।
यह DHT, external male genitalia का निर्माण कराता है।
Urogenital sinus से prostate,
Genital tubercle एवं folds से penis, एवं
Urogenital swelling से scrotum
Testosterone एवं इससे बनने वाले DHT की अनुपस्थिति में इनका विकास male internal एवं external genitalia के रूप में न होकर female internal एवं external genitalia के रूप में हो जाता है। Gestation के 15th week तक male phenotypic development पूर्ण हो जाता है। इसके पश्चात् germ cells एवं Sertoli cells, puberty तक निष्क्रिय अवस्था में पड़ी रहती हैं। Leydig cells अवश्य early postnatal life में एक बार कुछ समय के लिए सक्रिय होकर पुनः puberty तक के लिए निष्क्रिय हो जाती हैं। इसके विषय में हम आगे समझेंगें।

Descent of testes
Embryonic life में testis का निर्माण abdominal cavity में होता है परन्तु adult life में यह scrotal sac में अवस्थित रहती है। Abdominal cavity से scrotal sac में पहुँचने की प्रक्रिया को ही descent of testes कहते हैं। Fetal testis अपने दोनों सिरों से दो अलग-अलग ligaments से जुडी रहती है। Cranial end पर craniosuspensary ligament से एवं caudal end पर gubernaculum से। यह ligaments ही testis को descent के मार्ग का निर्देशन करते हैं। Abdominal cavity से scrotal sac तक पहुँचने की प्रक्रिया को दो भागों में बांटा जा सकता है, 1) transabdominal phase, एवं 2) inguinoscrotal phase ।
Transabdominal phase - यह gestation के 10-23th week के मध्य होती है। इसमें दो प्रक्रियाएं होती हैं।
Testosterone के प्रभाव में craniosuspensary ligamant का क्षरण होना जिससे यह अपने cranial end के बंधन से मुक्त हो सके। INSL3 के प्रभाव में gubernaculum का contract करना जिससे testis क्रमशः scrotum की ओर चलना प्रारम्भ करे।
Inguinoscrotal phase - यह gestation के 26-28th week के मध्य प्रारम्भ होती है एवं जन्म के पूर्व तक चलती है। यह testosterone के प्रभाव में होती है जिसमें genitofemoral nerve द्वारा बने वाले neurotransmitter, calcitonin gene related peptide (CGRP) का भी योगदान रहता है।
Descent की प्रक्रिया में सर्वप्रथम abdominal cavity में एक hernial pouch बनता है जिसे processus vaginalis कहते हैं। Gubernaculum के निर्देशन में यह inguinal canal बनाता हुआ scrotum की ओर बढ़ता जाता है। Abdominal muscles के विकास के साथ-साथ इस canal की internal एवं external rings बंद हो जाती हैं एवं यह processus vaginalis का pouch एक cord में बदल जाता है जिसे tunica vaginalis कहते हैं।

Disorders associated with testicular descent
Testis के scrotal sac में न पहुँच पाने की स्थिति को undescended testis या cryptorchidism (cryptic=छिपी हुई) कहते हैं। यह तीन स्थितियों में हो सकती है, abdominal, inguinal अथवा high scrotal । Inguinal canal के पूर्णरूप से बंद न होने पाने की स्थिति में abdominal contents इनसे होकर inguinal canal अथवा scrotum तक पहुँच सकते हैं। इसे inguinal hernia कहते हैं। Processus vaginalis के पूर्णरूप से बंद न हो पाने की स्थिति में इसमें serous fluid जमा हो सकता है जिसे hydrocele कहते हैं।

Postnatal development of testes
Gestation के अंतिम दिनों में male fetus भी placental estrogen की high concentration के वातावरण में रहता है जो negative feedback से testosterone secretion को घटाता जाता है। जन्म के 1 सप्ताह बाद से ही इस estrogenic suppression के हट जाने से LH level क्रमशः बढ़ना आरम्भ हो जाते हैं जो 1-2 महीनों में pubertal levels तक पहुँच जाते हैं। इनके प्रभाव में Leydig cells की संख्या एवं सक्रियता भी बढ़ जाती है जिससे testosterone level भी बढ़ जाता है। जन्म के 6 माह में यह सब दोबारा पूर्व स्तरों पर आ जाते हैं। इसे 'mini puberty' भी कहते हैं। Hypothalamic अथवा pituitary disorders में इसके न हो सकने से cryptorchidism एवं micropenis (penis का आकार सामान्य से कम होना) की सम्भावना बढ़ जाती है। LH की भांति FSH level भी जन्म के 1 सप्ताह बाद बढ़ने लगते हैं जो Sertoli cells एवं spermatogonia की संख्याओं को बढ़ाते हैं। पुनः, mini puberty के न होने पर व्यस्क होने पर testes के आकार कम रहने एवं sperm count कम रहने की सम्भावना बढ़ जाती है। सामान्यतयः 11-13 वर्ष की उम्र में hypothalamic GnRH pulse generator के reactivation से puberty का आरम्भ होता है। आरम्भ में केवल LH secretion बढ़ना प्रारम्भ करता है और वह भी केवल शाम एवं रात्रि में। क्रमशः यह पूरे दिन बढ़ा रहता है। इस समय testosterone secretion भी बढ़ना आरम्भ हो जाता है। FSH secretion का बढ़ना सबसे बाद में आरम्भ होता है। Testosterone, secondary sexual characters का विकास कराता है। Sperm production सबसे अंत में आरम्भ होता है। इसे ‘spermarche’ कहते हैं।

Spermatogenesis and its regulation
Seminiferous tubules में sperms के बनने एवं विकसित होने की प्रक्रिया को spermatogenesis कहते हैं। Human testes में प्रतिदिन 12 करोड़ sperms को उत्पन्न करने की क्षमता है। इस प्रक्रिया में मिलने वाली सभी अवस्थाएं निम्नांकित हैं।
Primordial or primitive germ cells - Sperms का निर्माण इन्हीं से होता है।
Spermatogonia - Embryonic testes में पहुंचकर यह, spermatogonia कहलाती हैं। Spermatogonia, seminiferous tubules के basal compartment (basal lamina के निकट) परन्तु Sertoli cells के tight junctions (blood testes barrier) के बाहर रहती हैं। किसी गर्भस्थ शिशु की भांति यह Sertoli cells से चारों ओर से घिरी अवस्था में सुरक्षित रहती हैं एवं अपना nutrition, Sertoli cell से ही प्राप्त करती हैं। सम्पूर्ण fetal life एवं childhood में यह इसी अवस्था में निष्क्रिय पड़ी रहती हैं।
Primary and secondary spermatocytes - Pubertal development के समय, gonadotropins के प्रभाव में spermatogonia विकसित होना आरम्भ करती हैं। सर्वप्रथम यह Sertoli cells के tight junctions को पार करके इसके भीतर आ जाती हैं एवं mitotic divisions के द्वारा proliferate करना आरम्भ करती हैं। जैसे-जैसे इनकी संख्या बढ़ती जाती है एवं यह विकसित होती जाती हैं, यह seminiferous tubule के basal compartment से adluminal compartment की ओर खिसकती जाती हैं। इस प्रकार, spermatogonia की सबसे immature cells किसी tubule की periphery में एवं mature cells इसके lumen की ओर मिलती हैं। Spermatogonia में mitosis से primary spermatocytes का निर्माण होता है। इस प्रक्रिया में लगभग 25 दिन लगते हैं। Primary spermatocytes में first meiotic division से secondary spermatocytes बनते हैं। इस प्रक्रिया में लगभग 9 दिन लगते हैं।
Spermatids - Secondary spermatocytes में second meiotic division के पूर्ण होने से spermatids बनते हैं। इस प्रक्रिया में लगभग 19 दिन लगते हैं। Meiotic division के पूर्ण होने से बने यह spermatids haploid होते हैं। प्रत्येक spermatogonium से 512 spermatids का निर्माण होता है। जिस प्रकार भीड़ में सभी बच्चे साथ-साथ रहे इस लिए वे एक दूसरे की ऊँगली पकड़ लेते हैं परन्तु बड़े होने पर वह अकेले चलने लगते हैं, उसी प्रकार spermatogenesis की प्रारंभिक अवस्थाओं में spermatocytes भी mitotic divisions के बाद पूर्णरूप से अलग-अलग नहीं होते (incomplete cytokinesis) । इस प्रकार ये सुनिश्चित करते हैं कि विकसित होते सभी spermatocytes का विकास एक समान हो सके। विकसित होने के साथ-साथ वह अलग-अलग होते जाते हैं।
Spermatozoa and spermiogenesis - Spermatid की अवस्था तक spermatogenesis में बनी सभी cells, अपने पूर्वी epitheloid संरचना में ही मिलती हैं अर्थात वह गोलाकार होती हैं। इस अवस्था के बाद इनमें proliferation नहीं होता। यह spermatozoa (sperm) के रूप में केवल विकसित होती हैं। इस अवस्था में इनमें निम्नांकित मुख्य परिवर्तन आते हैं। 1) chromosomal condensation से sperm head का निर्माण, 2) proteases को एकत्रित करके acrosomal cap का निर्माण, 3) इनके पश्चात् अतिरिक्त cytoplasm को निकलकर sperm tail का निर्माण। Epetheloid spermatids के elongated sperms में differentiation की प्रक्रिया को spermiogenesis कहते हैं। इस प्रक्रिया में लगभग 21 दिन लगते हैं।
Spermiation - Spermatids का spermatozoa में विकास, Sertoli cells की luminal surface पर होता है। जैसे किसी नवजात शिशु को माँ पकड़कर आँचल में छुपाये रखती है, उसी प्रकार mature होने तक यह spermatozoa भी Sertoli cells के deep folds में घुसे रहते हैं। Maturation के पश्चात् ही इनको lumen में छोड़ा जाता है। Mature sperms के Sertoli cells को छोड़कर tubular lumen में release होने की प्रक्रिया को spermiation कहते हैं।
Spermatogenesis की प्रक्रिया को संक्षेप में इस प्रकार लिखा जा सकता है। Primitive germ cell —> Spermatogonium (in testes, until puberty) —> Primary spermatocyte (25 days) —> Secondary spermatocyte (9 days) —> Spermatid (19 days) —> Spermatozoa (sperm) (21 days)

Disorders of spermatogenesis
यूं तो प्रत्येक spermatogonium से 512 spermatids का निर्माण होना चाहिए परन्तु यह क्षमता अनेक कारणों से घट भी सकती है। विशेषरूप से बढ़ती उम्र के साथ यह क्षमता 40% तक कम हो सकती है। Meiotic division के दौरान, chromosomes के improper segregation (meiotic nondisjunction) से sperms में chromosomal numbers भिन्न-भिन्न हो सकती है (aneuploidy) । First trimester में होने वाले 50% abortions का कारण यही aneuploidy ही होता है। इनमें सर्वाधिक मिलने वाला disorder है, Klinefelter syndrome (46XXY), जिसकी prevalence 1 in 500 है। इस क्रम में दूसरा है, Down syndrome (trisomy 21), जिसकी prevalence 1 in 700 है।
Epididymis में sperms लगभग 12-21 दिनों तक रहते हैं। इसीलिए, radiotherapy अथवा gonadotropin suppression से spermatogenesis में व्यवधान पड़ने के बाद भी आगामी कई दिनों तक semen में sperms की पर्याप्त मात्रा निकलती रहती है। इसीलिए, male hormonal contraception का प्रभाव लगभग एक माह पश्चात् ही प्रारम्भ होता है। Sperms में मुख्यतः दो प्रकार की abnormalities मिल सकती हैं। Structural abnormalities - जैसे sperm head defects जैसे tapered head, amorphous head अथवा double head; अथवा sperm tail defects जैसे coiled tail इत्यादि। Motility disorders - जिनसे female genital tract में movement के घटने से fertilisation में बढ़ा आ सकती है। ऐसा sperm tail की axoneme में dynein protein की कमी अथवा इसमें ATPase की कमी से हो सकता है।

Hormonal regulation of spermatogenesis
Spermatogenesis की प्रक्रिया को अनेक hormones प्रभावित करते हैं। इनमें से प्रमुख के कार्य निम्नवत हैं।
Testosterone and LH - यद्यपि Gyton’s textbook में testosterone का प्रभाव इसी अवस्था में होना लिखा है, Ganong's textbook के अनुसार spermatogonia से spermatids बनने तक की क्रियाएं androgen dependent होती हैं। Testosterone की आवश्यकता मुख्यतः spermatids के spermatozoa के रूप में differentiation (spermiogenesis) के लिए आवश्यक होती है। Sertoli cell की luminal surface पर हो रही इस प्रक्रिया के लिए testosterone को Sertoli cells से बांधकर रखना आवश्यक है। इसके लिए Sertoli cells, androgen binding protein (ABP) भी बनाती है। क्योंकि Leydig cells से बनने वाला यह testosterone, LH द्वारा नियंत्रित होता है इसलिए यह कहा जा सकता है कि spermatogenesis की प्रक्रिया में testosterone directly, एवं LH indirectly, मदद करता है। ध्यान रहे, Leydig cells से उत्पन्न होकर यह testosterone, बिना circulation में प्रवेश किये, basal lamina से गुजरकर Sertoli cells पर अपना प्रभाव डालता है। इस प्रकार testosterone का spermatogenesis पर पड़ने वाला प्रभाव इसके paracrine effect के द्वारा होता है, न कि endocrine effect के।
Estrogen and FSH - Interstitial spaces में Leydig cells द्वारा बनने वाला testosterone, basal lamina एवं blood testis barrier को पार कर के Sertoli cells में पहुँचता है जहाँ वह aromatase enzyme की मदद से estrogen में बदल जाता है। FSH, aromatase को उत्तेजित करके Sertoli cells द्वारा estrogen का निर्माण बढ़ाता है। FSH एवं estrogen दोनों ABP synthesis को बढाकर Sertoli cells से testosterone binding बढाते हैं। इस प्रकार यह दोनों hormones, spermiogenesis में सहायक होते हैं। इसलिए, यह कहा जा सकता है कि spermatogenesis की प्रक्रिया में estrogen directly, एवं FSH indirectly, मदद करता है। Sertoli cells के proliferation से उनकी संख्या बढ़ाकर, FSH spermatogenesis को directly भी उत्तेजित करते हैं। परन्तु tubular fluid में estrogen की मात्रा कहीं अत्यधिक न हो जाये इसलिए Sertoli cells, inhibin B नामक hormone भी बनाती हैं जो FSH के secretion को भी नियंत्रित करता है। Estrogen, rete testis में sperm maturation में भी मदद करता है।
Growth hormone - यह मुख्यतः spermatogenesis की प्रारंभिक अवस्थाओं में, primitive germ cells की growth एवं division में सहायक होता है।

Sperm
Seminiferous tubules में Sertoli cells की luminal surface पर spermatids के differentiation से mature sperms का निर्माण होता है। Spermatids की epithelioid संरचना के विपरीत mature sperms काफी लम्बे होते हैं। प्रत्येक sperm दो भागों से मिलकर बना होता है, एक सिरे पर गोलाकार head एवं इससे निकलती पतली, लम्बी tail। आओ इनकी संरचना को विस्तार से समझते हैं।
Head

Sperm head, spermatid से आकार में छोटा (5 micrometer) एवं oval होता है। यह तीन भागों से बना होता है। एक condensed nucleus एवं थोड़ा cytoplasm । इसके चारों ओर स्थित cell membrane ।
Sperm head की विशेषता इसके अग्रिम 2/3 भाग पर लगा मोटा भाग है जिसे acrosomal cap कहते हैं (acral = tip)। Acrosomal cap का निर्माण Golgi apparatus द्वारा होता है एवं वही इसका मुख्य भाग बनाते हैं। यही Golgi apparatus विभिन्न enzymes (hyaluronidases एवं proteases) का भी निर्माण करते हैं जो fertilisation में प्रयुक्त होते हैं।
Tail
इसे flagellum भी कहते हैं। यह भी तीन भागों से बना होता है। इसका central skeleton, cilia की भांति 11 microtubules का बना होता है जिसे axoneme कहते हैं। इन्हीं के anterior एवं posterior microtubules के मध्य हो रहे sliding motion द्वारा ही flagellum move करता है एवं sperm को भी move कराता है। Head के समीप के भाग में इस axoneme के चारों ओर अनेक mitochondria मिलते हैं जो flagellar movement के लिए ऊर्जा प्रदान करते हैं। इन्हीं mitochondria के कारण tail का proximal part अपेक्षाकृत रूप से फूला हुआ होता है जिसे body of tail of sperm कहते हैं। Sperm tail को भी तीन भागों में बांटा जा सकता है। प्रारंभिक body of tail या middle piece (5 micrometer), tail का मुख्य भाग principal piece (50 micrometer) एवं tail का अंतिम भाग end piece (5 micrometer) Axoneme एवं mitochondria के चारों ओर स्थित cell membrane ।
Neck
Sperm head एवं body of tail के बीच एक छोटा भाग neck भी होता है। यह centriole से बनता है जो fertilisation के पश्चात् zygote के clevage में प्रयुक्त होता है।

Pathway of flow of sperms
Seminiferous tubule - Seminiferous tubules किसी testis की structural एवं functional unit होती हैं जिनमें sperms की उत्पत्ति होती है। प्रत्येक testis में इनकी संख्या लगभग 900 होती हैं। इन seminiferous tubules की तुलना हम nephrons से भी कर सकते हैं। Nephrons की भांति seminiferous tubule भी उलझी, घुमावदार, नलीनुमा संरचनाएं (convoluted tubules) हैं जो लगभग 70 cm लम्बी होती हैं। Kidneys में nephrons के pyramids के रूप में व्यवस्थित रहने की भांति seminiferous tubules भी testis में लगभग 7-8 खानों (lobules) में व्यवस्थित रहती हैं।
Rete testis - जैसे इन nephrons की collecting ducts, pyramids की tip से निकलकर kidneys की medial side में स्थित renal pelvis में एक साथ मिल जाती हैं उसी प्रकार यह seminiferous tubules भी testes की concave side में मिलती जाती हैं। अलग-अलग lobule से निकली इनकी collecting tubules, testis के middle part में मिलकर rete testis बनाती हैं। यहाँ दोनों में एक महत्वपूर्ण अंतर समझ लेना आवश्यक है कि जहाँ nephrons का एक छोर ही collecting tubule में खुलता है वहीँ seminiferous tubules के दोनों ही सिरे इस tubule में खुलते हैं। इसका अर्थ यह हुआ कि seminiferous tubules एक linear tube न होकर एक loop की भांति होती हैं।
Epididymis - Rete testis से निकलकर यह सभी efferent ducts, testes के upper pole पर epididymis में खुलती हैं। यह पुनः एक उलझी, घुमावदार, नलीनुमा संरचना है जो testis के upper pole से आरम्भ होकर इसके lower pole तक आती है। इसको तीन भागों में बांटा जा सकता है। Upper pole पर इसका सबसे फूला हुआ भाग head (caput), मध्य में body, एवं lower pole के समीप पतला होता जाता हुआ भाग, tail। यह tail अंत में एक straight tube के रूप में बाहर निकलती है जिसे vas deference कहते हैं।
Vas deferens and spermatic coed - यह पुनः ऊपर की ओर चलते हुए scrotum से बाहर निकलती है। इसके साथ ही testicular artery एवं pampiniform plexus of veins भी रहते हैं। इन तीनों को सम्मिलित रूप से spermatic cord कहते हैं। Scrotum, inguinal canal एवं pelvis से होते हुए दोनों ओर की vas deferens, prostate gland तक पहुँचती हैं। Prostate gland में घुसने के पूर्व यह आकार में फूलकर ampulla का निर्माण करती है।
Seminal vesicle - Ampulla of vas deferens के prostate gland में प्रवेश के पूर्व seminal vesicle इसमें एक अन्य ग्रंथि भी खुलती है जिसे seminal vesicle कहते हैं। यह भी एक टेढ़ी-मेढ़ी, परन्तु अधिक फूली हुई tortuous gland है। Seminal vesicle के खुलने के बाद ampulla, ejaculatory duct बनाती है।
Final exit pathway - Ejaculatory duct, prostate gland से गुजरने वाली urethra (prostatic urethra) में खुलती है जहाँ से इसके secretions, penile urethra से होते हुए बाहर निकल जाते हैं।
Urethral glands - Urethra के आरम्भ में ही इसमें एक और भी gland खुलती है जिसे bulbouretheral gland (Cowper gland) कहते हैं। इसके अतिरिक्त, पूरी urethra में बीच-बीच में अनेक छोटी-छोटी uretheral glands भी खुलती रहती हैं। Seminal vesicle एवं इन अन्य glands के कार्यों के विषय में हम बाद में पढ़ेंगें।
Male reproductive system में आरम्भ से अंत तक के क्रम को इस प्रकार लिख सकते हैं। Seminiferous tubules —> Efferent ducts —> Epididymis —> Vas deference (with duct from seminal vesicle) —> Ejaculatory duct —> Prostatic urethra (with duct from bulbourethral glands) —> Penile urethra ((with ducts from urethral glands) —> Exterior
Fate of sperms after spermatogenesis
दोनों testes में लगभग 12 करोड़ sperms प्रतिदिन बनते हैं। इनमें से अधिकांशतः epididymis में एवं कुछ vas deferens में भी एकत्रित होते जाते हैं।
Storage in epididymis and vas - यद्यपि spermatid से बनने वाला sperm, संरचनात्मक रूप से mature कहा जाता है परन्तु कार्यरूप से वह अभी भी mature नहीं होता। Nonmotile होने के कारण यह fertilisation के योग्य भी नहीं होता। अतः motility प्राप्त करने के लिए इसे अभी और अधिक maturation की आवश्यकता होती है। Rete testis में estrogen, अतिरिक्त fluid को absorb कराकर sperms को concentrate करने में मदद करता है। Epididymis में ही 1-2 दिन संग्रहित रहने के दौरान sperm, motility की क्षमता भी विकसित करता है। परन्तु male genital tract में sperms के movement की कोई आवश्यकता न होने के कारण epididymis में कुछ inhibitory substances भी बनते हैं जो sperm के motile हो जाने के बाद इनकी motility को दबाकर भी रखते हैं। Vas का citric acid, अपने acidic pH के कारण ऐसा ही करता है।
Maturation of sperms in epididymis and vas - Sperms की वास्तविक motility तो इनके male genital tract से बाहर आने के पश्चात् ही आरम्भ होती है। Epididymal suppression से निकलकर active एवं motile हो जाने की इस प्रक्रिया को ही ‘maturation’ कहते हैं। परंतु, sperms को शरीर के बाहर निकलने के बाद इस कार्य के लिए आवश्यक energy कहाँ से मिलती होगी? वास्तव में, जिस प्रकार किसी दूर यात्रा पर निकलते समय माँ साथ में भोजन बाँध देती है ठीक उसी प्रकार, Sertoli cells भी sperm production के बाद उनके साथ nutrient fluid भी उपलब्ध करा देती हैं जो शरीर से बाहर आकर sperms के प्रयोग में आता है। इस fluid में sperms के लिए आवश्यक nutrients, enzymes एवं hormones (testosterone एवं estrogen) सभी कुछ होता है जो sperms के maturation में सहायक होता है।
Provision of nutrition of sperms outside male genital tract - Ejaculation द्वारा शरीर के बाहर निकले secretion को semen कहते हैं। इसमें sperms के अतिरिक्त सम्पूर्ण male genital tract के विभिन्न भागों के secretions भी होते हैं जो sperm को शरीर के बाहर जीवित रहने एवं सक्रिय रहने में मदद करते हैं। इसमें Sertoli cell द्वारा बनाया गया nutrient fluid एवं seminal vesicle का fructose प्रमुख है। इन दोनों nutrients की सहायता से sperms, female genital tract में 1-2 दिनों तक जीवित रह सकते हैं।
Preventing wash out of sperms from vagina - Vagina में deposition के पश्चात् sperms के सम्मुख अनेक प्रकार की चुनौतियां आती हैं। इनमें पहली है semen को vagina से बाहर बह जाने से बचाना। इसके लिए व्यवस्था यह है कि vagina में पहुँचते ही semen coagulate कर जाये जिससे वह vagina के deeper portions में cervical opening के समीप ही बना रहे। यह कार्य seminal vesicle के fibrinogen को fibrin में बदलकर संपन्न होता है। परन्तु अब अगली चुनौती यह भी होगी कि इस coagulum से sperms आजाद कैसे हों? वास्तव में prostate का profibrinolysin, fibrinolysin में बदलकर इस कार्य को संपन्न कराता है। इनमें fibrin से बनने वाला coagulum तो तुरंत ही बन जाता है परन्तु fibrinolysin द्वारा coagulum को तोड़ने का कार्य 15-30 मिनट बाद आरम्भ होता है।
Surviving tactics in female genital tract - Vagina में दूसरी चुनौती है इसके sperms को female genital tract को सक्रिय बनाये रखना। अपने flagellar movement के कारण sperms 1-4 mm per minute की गति से एक सीधी पंक्ति में move कर सकते हैं। Semen का alkaline medium इस motility को बढ़ाता है जबकि vaginal secretion का acidic environment इसको घटाता है। Vas एवं seminal vesicle का citric acid, पहले प्रभावी होकर sperm motility को घटाता है जबकि prostate gland का alkaline secretion, कुछ समय पश्चात् सक्रिय होकर उपरोक्त दोनों secretions के acidic pH को neutralise करके sperm के चारों ओर के pH को 6.0-6.5 तक बढ़ाने में मदद करता है। इस प्रकार ऊपर दिए क्रम में ही काम करके यह दोनों प्रक्रियाएं sperms को female genital tract में motile बनाये रखने में मदद करते हैं।
Passage of sperms in female genital tract - इसके पश्चात् अगला कार्य है, sperm का female genital tract में आगे बढ़ना। जिसमें सर्वप्रथम है, cervical mucus plug को पार करना। Seminal vesicle का prostaglandin, cervical mucus को sperm के लिए receptive बनाने में मदद करता है। Cervical mucus का alkaline pH (~8) sperms को पुनः activate करा देता है। Sperm tail के principal piece में alkaline sensitive Ca++ channels (CatSper) इसमें सहायक होती हैं। यही prostaglandin, uterus एवं fallopian tube में भी reverse peristalsis उत्पन्न करता है जो cervix से होकर गुजरे sperm को fallopian tube के अंत में ampulla तक पहुँचने में मदद करता है। Vagina से Ampulla तक पहुँचने में sperm को लगभग 30-60 मिनट लगते हैं। Ovaries द्वारा उत्पन्न किये गए odorant molecules, sperms को आकर्षित करते हुए उचित मार्ग में बढ़ने में सहायक होते हैं। जिस प्रकार कोई athlete final evant से पूर्व ठहर कर warm up करता है उसी प्रकार sperms भी fallopian tubes में एक बार ठहरकर स्वयं को fertilisation के लिए तैयार करते हैं। इसे 'capacitation' कहते हैं। इस प्रक्रिया में sperm अपनी motility एवं acrosomal enzymes की क्षमता को बढ़ाते हैं। इस प्रकार, spermatogenesis के पश्चात् भी, sperms का maturation दो अन्य स्थानों पर दोबारा होता है, प्रथम epididymis में एवं द्वितीय, fallopian tube में।

Composition of semen and their functions
Ejaculation द्वारा शरीर के बाहर निकले secretion को semen कहते हैं। इसमें sperm का भाग अत्यंत थोड़ा होता है। Semen का मुख्य भाग male genital tract के विभिन्न भागों के secretions के द्वारा बनता है जो sperm को शरीर के बाहर 1-2 दिनों तक जीवित रहने एवं सक्रिय रहने में मदद करते हैं। इनके अलग-अलग योगदान निम्नवत हैं।
⁃ Testes, epididymis एवं vas deferens - 10%
⁃ Seminal vesicle - 60%
⁃ Prostate gland - 30%
⁃ Secretions from other urethral and bulbourethral mucus glands - very little

Role of seminal vesicle and prostate in reproduction
आओ, समझते हैं की sperm physiology में परिवर्तन लाकर ये secretions किस-किस प्रकार से fertilisation में सहायक हो।
Seminal vesicle
Fructose - Sperm के लिए nutrition उपलब्ध कराता है।
Citric acid - Sperm की motility को कम रखता है।
Fibrinogen - Semen को vagina के deeper portions में, cervix के निकट coagulate करने में मदद करता है जिससे वह वहां से बह न जाये।
Prostaglandins - Female genital tract में पहुँचने के पश्चात् cervical mucus को sperm के लिए अनुकूल बनाता है। Sperms के uterus में पहुँचने पर यह uterus एवं fallopian tubes में reveres peristalsis उत्पन्न कराता है जो sperms को ampulla तक पहुँचने में मदद करते हैं। यही semen की consistency mucoid बनाते हैं। इसके अतिरिक्त seminal vesicles का contraction, discharge के अंत में होने के कारण इसके secretions, ejaculation के पश्चात् urethra को wash मदद करता है।
Prostate gland
Alkaline secretion - Vas एवं seminal vesicle द्वारा secreted citric acid को neutralise करके sperm motility को बढ़ाता है। पुनः, female genital tract में यह vaginal acidic secretions (pH 3.5-4) को भी neutralise (pH 6-6.5) करके sperms को uterus में प्रवेश कराने में सहायक होता है। Profibrinolysin - Vagina के deeper portion में seminal vesicle के fibrinogen द्वारा बने coagulum को तोड़कर sperms को release कराता है। इन्हीं के कारण semen दूधिया (milky) दिखाई देता है।
Urethral glands
यही semen की consistency mucoid बनाते हैं।

Hypothalamic Pituitary Testicular (HPT) Axis
Hypothalamus - Puberty का आरम्भ, hypothalamic neurons के द्वारा gonadotropin releasing hormone (GnRH) के pulsatile secretion के साथ होता है। Brain में कुछ अज्ञात 'pulse generator' इसे आरम्भ कराते हैं। यह anterior pituitary से gonadotropins (LH एवं FSH) का secretion आरम्भ कराता है।
Anterior pituitary - Gonadotropins में LH का secretion भी GnRH की भांति pulsatile होता है। FSH secretion में यह pulsatality अपेक्षाकृत कम होती है। यह दोनों testes को उत्तेजित करते हैं। संरचनात्मक रूप से testis एक ही अंग दिखते हुए भी कार्यात्मक रूप से दो अलग-अलग अंगों से मिलकर बनती है।
Leydig cells - ये LH द्वारा नियंत्रित होती हैं एवं testosterone तथा INSL3 उत्पन्न करती हैं।
Sertoli cells - ये FSH द्वारा नियंत्रित होती हैं। ये spermatogenesis में सहायक होती हैं एवं antimullerian hormone (AMH) तथा inhibin B उत्पन्न करती हैं।
Testosterone - यह दो कार्य करता है। Paracrine action के द्वारा Sertoli cells को उत्तेजित करके उनसे sprematogenesis को बढ़ाता है, तथा
Endocrine action के द्वारा 1) शरीर में androgenic effects उत्पन्न कराता है एवं उन्हें बनाये रखता है। 2) negative feedback के द्वारा hypothalamic GnRH तथा pituitary LH (एवं FSH) secretion को नियंत्रित करता है।
Inhibin B - यह negative feedback के द्वारा pituitary FSH secretion को नियंत्रित करता है। INSL3 एवं AMH, HPT axis में भाग नहीं लेते। INSL3, testicular descent में सहायक होता है जबकि AMH, mullerian structures को regress कराने में।

Testosterone biosynthesis in testes
सभी androgens, steroid compounds होते हैं एवं cholesterol अथवा acetyl CoA से बनते हैं। Testosterone एक C-19 steroid है जिसमें C-17 position पर hydroxyl group लगा होता है। इसका निर्माण, testes की interstitial cells of Leydig में pituitary के LH के नियंत्रण में होता है। Testes इसका निर्माण दो प्रकार से कर सकती है। या तो आरम्भ से ही cholesterol से, अथवा adrenals द्वारा बनाये गए dehydroepiandrosterone एवं androstenedione की metabolism से। वास्तव में यह दोनों adrenal hormones, testosterone synthesis के ही intermediates हैं। Adrenals में testosterone synthesis के final enzymes न होने के कारण adrenals के यह दोनों intermediates मुख्यतः glucocorticoids एवं mineralocorticoids बनाने के लिए प्रयुक्त हो जाते हैं। इनकी जो मात्रा blood में release की जाती है वह testes के द्वारा testosterone synthesis के substrate के रूप में प्रयुक्त कर ली जाती है। आइये इस विषय को विस्तार से समझते हैं।
Cholesterol - सभी steroid hormones की भांति ही testosterone का निर्माण भी cholesterol से ही होता है। यह cholesterol या तो blood में circulating LDL cholesterol से प्राप्त किया जा सकता है अथवा intracellular acetyl CoA से HMG CoA reductase की मदद से de novo तैयार किया जा सकता है।
Steroidogenic acute regulatory protein (StAR) की सहायता से यह cholesterol, inner mitochondrial membrane में पहुंचा दिया जाता है।
Cholesterol to pregnenolone - यहीं cytochrome P450 isoenzyme 11alpha1 (CYP11A1, जिसे cholesterol side chain cleavage enzyme भी कहते हैं) की सहायता से cholesterol, pregnenolone में बदलता है। यही testosterone biosynthesis का पहला एवं rate limiting step है। इसके बाद के अन्य steps निम्नांकित हैं।
Pregnenolone to 17 OH pregnenolone - cytochrome P450 isoenzyme 17alpha1 (CYP17A1) के द्वारा। CYP17A1 को 17 alpha hydroxypregnenolone या 17,20 lyase भी कहते हैं।
17 OH pregnenolone to dehydroepiandrosterone (DHEA) - CYP17A1 के द्वारा। DHEA से androstenediol - 17 beta hydroxysteroid dehydrogenase (17 beta HSD) के द्वारा।
Androstenediol to testosterone - 3 beta hydroxysteroid dehydrogenase (3 beta HSD) के द्वारा।

Androgens
किसी भी steroid hormone, जिसमें masculinising effects उत्पन्न करने की क्षमता हो, उसे androgen कहते हैं (andro = male, gen = उत्पन्न करने वाला)। किसी male individual में यह androgens दो organs में बन सकते हैं, testes एवं adrenals में।
Testicular androgens में मुख्य है testosterone (T)। इसके अतिरिक्त testes से थोड़ी मात्रा में androstenedione (A) एवं dihydrotestosterone (DHT) भी secrete होते हैं। DHT, वास्तव में Testosterone की active form है। Testosterone अपने target tissues में पहुंचकर DHT में बदल जाता है जो testosterone से भी लगभग 100 गुना अधिक androgenic है।
Adrenal androgens - Adrenals भी अनेक प्रकार के androgens उत्पन्न करता है जिनमें dehydroepiandrosterone (DHEA), dehydroepiandrosterone sulphate (DHEAS), androstenedione एवं testosterone प्रमुख हैं। Adrenal androgens की मात्रा अत्यंत थोड़ी होने के कारण किसी male में इनका प्रभाव लगभग नगण्य ही होता है। यह adrenal androgens, female adrenal glands में भी बनते हैं। Females में axillary एवं pubic hair इन्हीं adrenal androgens के कारण होते हैं। Androgens की अल्प मात्रा ovaries में भी बनती है।

Testosterone
Production - Testes द्वारा बनाये जाने वाले androgens में testosterone ही सर्वप्रमुख है। दोनों testes प्रतिदिन लगभग 7 mg testosterone का निर्माण करती हैं। इसके अतिरिक्त testes, थोड़ी मात्रा में dihydrotestosterone (DHT) का निर्माण भी करती हैं। LH के pulsatile secretion की भांति testosterone भी low amplitude pulses में secrete होता है। इसके morning levels अन्य समयों से अधिक होते हैं जो युवाओं में morning erections कराते हैं।
Circulation - Blood में testicular testosterone का केवल 3% भाग ही unbound (free) अवस्था में रहता है। लगभग 97% testosterone, protein bound रहता है जिनमें albumin (33%) एवं beta globulin, sex hormone binding globulin (SHBG - 64%) प्रमुख हैं। किसी भी अन्य hormone की ही भांति free testosterone ही target tissues के लिए उपलब्ध होता है, protein bound testosterone इसके reserve की भांति कार्य करता है।
Metabolism - Circulating free testosterone क्रमशः अपने target tissues में पहुंचता है जहाँ वह testosterone receptors से जुड़कर androgenic effects उत्पन्न करता है। Target tissues में 5-alpha reductase enzyme इस testosterone को DHT में भी बदल देता है। Testosterone receptors पर DHT की affinity अपने 'prohormone' testosterone से लगभग 100 गुना अधिक होती है जिसके कारण DHT, testosterone की अपेक्षा अधिक प्रभावी androgen होता है।
Degradation and excretion - जो testosterone उपयोग में नहीं आया है वह liver में androsterone, dehydroepiandrosterone एवं eticholanolone में परिवर्तित कर दिया जाता है। ये metabolites पुनः conjugation (glucuronidastion अथवा sulfation) के द्वारा water soluble बना दिए जाते हैं जिससे वे urine अथवा bile के द्वारा excrete किये जा सकें। Circulating testosterone का कुछ भाग aromatase enzyme के द्वारा estrogen में भी बदला जाता है। ध्यान रहे, पुरुषों में भी अनेक कार्य testosterone द्वारा नहीं किये जाते, बल्कि इस प्रकार से बने estrogen द्वारा ही संपन्न होते हैं।

Estrogens in men
जिस प्रकार testosterone की थोड़ी मात्रा महिलाओं में मिलती है उसी प्रकार estrogen की थोड़ी मात्रा पुरुषों में भी मिलती है। मुख्यतः estradiol एवं estrone के रूप में मिलने वाले यह estrogens, peripheral tissues (मुख्यतः adipose tissues) में बनते हैं। इन tissues में aromatase enzyme, testosterone को estradiol एवं androstenedione को estrone में बदलता है। बढ़ती उम्र के साथ पुरुषों में muscle mass घटता जाता है एवं adipose tissues अपेक्षाकृत रूप से बढ़ते जाते हैं। इससे उम्र के साथ पुरुषों में estrogen की मात्रा बढ़ती जाती है।

Regulation of testicular hormone secretion
Anatomically testes एक single organ लगता है परन्तु वास्तव में इसमें दो अलग-अलग units हैं, पहली, Leydig cells एवं दूसरी, Sertoli cells आइये इनके कार्यों को एवं नियंत्रण को भी अलग-अलग समझते हैं।
Leydig cells - यह seminiferous tubules के बीच के interstitium में मिलती हैं। इनका मुख्य कार्य testosterone synthesis एवं secretion है। Testosterone का level बढ़ने पर यह negative feedback के द्वारा hypothalamus एवं anterior pituitary, दोनों को प्रभावित करता है। Hypothalamic negative feedback के द्वारा यह gonadotropin releasing hormone (GnRH) को inhibit करता है जबकि anterior pituitary पर negative feedback के द्वारा यह LH को inhibit करता है। पुनः, GnRH का secretion घटने पर यह भी LH को inhibit करते है। यह LH ही Leydig cells को उत्तेजित testosterone secretion बढ़ता है। LH के घट जाने से Leydig cells से testosterone का secretion भी घट जाता है। इस प्रकार, testosterone level बढ़ने पर LH level को घटा देते हैं जबकि LH level के बढ़ने पर testosterone level बढ़ जाते हैं। ध्यान रहे, hCG Gestation के दौरान, fetal pituitary द्वारा LH बनाने के पहले, male fetus में Leydig cells को stimulate करने का कार्य, placental human chorionic gonadotropin (hCG) hormone द्वारा किया जाता है। Fetal life में testosterone का secretion, male internal एवं external genetalia के विकास के लिए आवश्यक होता है। ध्यान रहे, जब तक testosterone levels अत्यधिक रूप से ही न बढे हों, तब तक यह FSH secretion को प्रभावित नहीं करते।
Sertoli cells - यह seminiferous tubules में मिलती हैं एवं इनका मुख्य कार्य है germ cells (spermatogonia) को इनके विकास के दौरान nutrition उपलब्ध कराना। Seminiferous tubules द्वारा sperms का निर्माण न हो पाने की स्थिति में FSH level बढ़ जाता है। वास्तव में, Sertoli cells कुछ अन्य hormones का निर्माण भी करती हैं जो anterior pituitary से FSH के secretion को प्रभावित करते हैं।
Inhibin - यह दो प्रकार के होते हैं, inhibin A एवं inhibin B । इनमें से inhibin B, anterior pituitary से FSH का secretion घटाता है। Seminiferous tubules को किसी प्रकार से क्षति पहुँचने पर inhibin B का secretion घट जाता है एवं FSH का secretion बढ़ जाता है।
Activin - जहाँ inhibin B, anterior pituitary से FSH का secretion घटाता है वहीँ activin, FSH के secretion को बढ़ाता है। इसका सही-सही कार्य अभी ज्ञात नहीं है।
Follistatin - यह activin से जुड़कर उसे निष्क्रिय कर देता है। इसका भी सही कार्य अभी ज्ञात नहीं है।

Phases of testosterone secretion in entire lifespan of a man
किसी महिला के जीवनकाल में estrogens केवल puberty के आरम्भ से menopause तक ही secrete होते हैं। इसके विपरीत, किसी पुरुष में testosterone का secretion उसके जीवनकाल की तीन अवस्थाओं में होता है। प्रथम, fetal life में; द्वितीय, neonatal life में; एवं तृतीय, puberty के आरम्भ से लगभग पूरे जीवनकाल में। यह एक अत्यंत आश्चर्यजनक तथ्य है। आइये समझते हैं कि इसका क्या कारण हो सकता है। ध्यान रहे, सृष्टि को चलाने के लिए female gender ही अधिक आवश्यक है, male की आवश्यकता तो केवल इसी fertilise करने तक ही सीमित है। इसीलिए, humans तक में प्रत्येक fetus, प्राकृतिक रूप से एक female child के रूप में ही विकसित होता है जब तक उसे किन्हीं अतिरिक्त कारणों से male child में परिवर्तित न करा दिया जाये। यह अतिरिक्त कारण, Y chromosome पर उपस्थित SRY gene एवं उसके द्वारा निर्मित testis determining factor (या SRY protein) द्वारा उपलब्ध कराये जाते हैं। यदि यह SRY gene न हो तब fetus के प्रत्येक अंग, स्वतः ही female characters के रूप में विकसित होते जाते हैं। Testis determining factor की उपस्थिति ही fetal gonads को testes में परिवर्तित करती है। इन्हीं fetal testes द्वारा fetal life में बनाया गया testosterone, fetus के internal एवं external genitalia को male genitalia के रूप में परिवर्तित करता है। आइये इसको क्रमवार समझते हैं।
Fetal life - Embryonic life में सर्वप्रथम primitive bipotential gonads बनते हैं जो ovary अथवा testes किसी भी रूप में विकसित हो सकते हैं। Testis determining factor के कारण यह testes में परिवर्तित हो जाते हैं जो 7th week से testosterone एवं anti Mullerian hormone (AMH) बनाने लगती हैं। यह AMH, internal genitalia को female genital tract के रूप में विकसित होने से रोकता है जबकि testosterone इनको male genital tract के रूप में विकसित कराता है। वास्तव में, इन्हीं महत्वपूर्ण कार्यों को संपन्न कराने के लिए embryonic life में testosterone का secretion, adult level तक बढ़ जाता है। ध्यान रहे, इस समय तक fetal pituitary का विकास नहीं हुआ होता है एवं यह testosterone secretion, placental hCG के नियंत्रण में उत्पन्न होते हैं। यदि fetal life में यह testosterone न बने या fetal testes को निकाल दिया जाये (orchidectomy) तब Y chromosome के होते हुए भी internal genitalia, uterus एवं fallopian tubes के रूप में विकसित होते जाते हैं। इसके विपरीत, यदि किसी female fetus को early fetal life में testosterone inject किये जाएँ तब यह internal genitalia में male characters विकसित कर देते हैं। यह testosterone, skin एवं testosterone target tissues में पहुंचकर वहां 5 alpha reductase enzyme की मदद से dihydrotestosterone (DHT) में बदल दिए जाते हैं जिसकी androgenic activity, testosterone से भी लगभग 100 गुना अधिक होती है। यह external genitalia को penis, penile urethra, scrotum इत्यादि में विकसित कराता है एवं testes को scrotum में उतरने (descent of testes) को प्रोत्साहित करता है। Sertoli cells के proliferation से उनकी संख्या बढ़ाकर, FSH spermatogenesis को directly भी उत्तेजित करते हैं। इस प्रकार, testosterone एवं DHT, fetal life में male internal एवं external genital differentiation कराकर primary sexual characteristics विकसित करने में मदद करते हैं। पुनः, fetal life में testosterone के प्रभाव में आयी कमी (orchidectomy अथवा androgen receptors की testosterone के प्रति insensitivity) से किसी male fetus में भी external genitalia, female की भांति ही विकसित होते जाते हैं। इस विषय को विस्तार में हम determination of sex chapter में समझ सकते हैं।
Neonatal life - Fetal life के second trimester तक अपना कार्य संपन्न करने के पश्चात्, third trimester में testosterone secretion घटने लगता है। जन्म के बाद पहले तीन महीनों में,एक बार फिर इसमें एक उछाल आता है। यह सुनिश्चित करता है कि fetal life में होने वाले सभी कार्य (penile growth, testicular descent एवं Sertoli cell proliferation) भली-भांति संपन्न हो चुके हैं। Testosterone secretion के इस neonatal surge को 'mini puberty' कहते हैं।
Puberty - लगभग 12-14 वर्ष की उम्र तक, hypothalamic GnRH pulse generator के आरम्भ होने से GnRH, pulses के रूप में निकलना आरम्भ होता है जो pituitary से gonadotropins (LH एवं FSH) एवं testes से testosterone secretion आरम्भ करता है। यही testosterone, primary एवं secondary sexual characteristics को उत्पन्न करते हैं। अगले खंड में हम इनको विस्तार में समझते हैं। इस प्रक्रिया को masculinisation या virilisation भी कहते हैं।

Functions of testosterone
Puberty का आरम्भ, hypothalamic GnRH pulse generator के activation से gonadotropins (LH एवं FSH) के secretion के द्वारा testosterone के secretion के आरम्भ से होता है। यह testosterone secretion क्रमशः बढ़ता जाता है एवं male primary एवं secondary sexual characters विकसित कराता है। आइये इनको क्रमवार समझते हैं।
Development of secondary sexual characteristics - Puberty के समय testosterone के कार्यों में secondaty sexual characteristics का विकास सर्वप्रमुख है। यह penis की length एवं width बढ़ता है; scrotum का आकार बढ़ाता है जिससे वह बढ़ती हुई testes को धारण कर सके; scrotum की त्वचा का रंग गाढ़ा होता जाता है एवं यह झुर्रीदार (rugose) होती जाती है। Internal genital organs में यह prostate gland, seminal vesicle एवं अन्य urethral glands का आकार एवं secretion बढ़ाता है जिससे semen के volume में वृद्धि होती है।
Effects on pilosebaceous unit - याद करें, hair follicle एवं sebaceous gland दोनों साथ-साथ ही मिलते हैं एवं skin surface पर एक ही opening से बाहर निकलते हैं। इस प्रकार यह दोनों एक ही unit के रूप में कार्य करते हैं। इनमें androgen receptors एवं 5-alpha reductase enzymes प्रचुर मात्रा मैं मिलते हैं जो testosterone को DHT में परिवर्तित करके इसका प्रभाव और भी अधिक बढ़ा देते हैं।
Distribution of body hair - ध्यान रहे, scalp, axillary एवं pubic hair तो पुरुषों एवं महिलाओं में समान रूप से निकलते हैं। इसके अतिरिक्त, areola, linea alba, forearm एवं legs में sparse hair growth महिलाओं में भी मिलती है। इसीलिए इन स्थानों पर hair growth को nonandrogen dependent hair pattern कहा जाता है। इनमें axillary एवं pubic hair growth मुख्यतः adrenal androgens के आधीन होती है। Testosterone से विशेषरूप से होने वाली hair growth को androgen dependent hair pattern कहते हैं। यह मुख्यतः DHT के नियंत्रण में होती है। यह male pattern निम्नांकित हैं।
Pubic hair - DHT के प्रभाव से pubic hair, females के inverted triangle pattern से बढ़ते हुए और अधिक क्षेत्र में, विशेषरूप से linea alba से होते हुए umbilicus की ओर diamond shape या ‘triangle with apex up’ pattern में फैल जाता है।
Chest - Areola पर well keratinised एवं well pigmented hair के अतिरिक्त, male pattern hair growth लगभग पूरे pectoral region में फैल जाता है। Chest एवं abdomen पर coarse hair का विकास किसी ढाल या कवच की भांति दिखता है जिसके कारण इसे 'male escutcheon' कहते हैं।
Back, arms एवं thighs पर भी फैल जाता है।
Face - Upper lip, cheeks, chin एवं chin के नीचे तक फैल जाता है।
Temporal baldness - Scalp के temporal regions पर androgen का प्रभाव अन्य स्थानों की अपेक्षा बिलकुल विपरीत होता है। Androgen (DHT) के प्रभाव में temporal region के hair क्रमशः लुप्त होते जाते हैं। इसे male pattern of baldness कहते हैं जो मुख्यतः दो कारणों से होता है - प्रथम genetic एवं द्वितीय androgen excess ।
Skin and sebaceous glands - Testosterone के प्रभाव में skin मोती एवं खुरदुरी (thick end rugged) हो जाती है। Testosterone, sweat एवं sebaceous glands के secretions को भी बढ़ा देता है। चेहरे पर sebaceous secretions के अधिक एवं गाढ़े होने से चेहरे की त्वचा oily हो जाती है। Sebaceous ducts के block होने एवं इनमें infection होने से ही मुहांसे (acne) उत्पन्न होते हैं। युवावस्था में मुहांसों का यही प्रमुख कारण है। शरीर में sweat एवं sebaceous secretions के बढ़ने से एक विशेष गंध आने लगती है जो युवावस्था में विशेषरूप से बढ़ जाती है। ध्यान रहे, युवतियों में भी oily skin, मुहांसे व शरीर से उठती गंध का कारण androgens ही होते हैं।
Skeleto-muscular system - Testosterone एक anabolic hormone है जो protein synthesis को बढ़ाता एवं protein breakdown को घटाता है। इसके प्रभाव में पुरुषों में muscle mass महिलाओं की तुलना में लगभग 50% तक अधिक बढ़ जाता है। Females की gluteofemoral obesity के विपरीत यह broad shoulders and chest के रूप में दिखता है। जहाँ एक ओर इस anabolic efect के कारण androgens, वृद्ध एवं अशक्त लोगों के लिए लाभदायक हो सकते हैं, वहीँ body building एवं sport performance के लिए इनका misuse, आगे चलकर शरीर के लिए हानिकारक हो सकता है।
Effects on bone mineral density - Androgens का यह anabolic प्रभाव, bones में bony matrix के expansion एवं इनमें Ca++ deposition बढ़ाने में सहायक होता है। Testosterone के इसी anabolic effect के कारण पुरुषों में bone mineral density (BMD) महिलाओं की अपेक्षा अधिक होती है। किसी long bone में यह increased cortical thickness के रूप में देख जा सकती है।
Effects on bone length - किसी long bones में androgens केवल cortical thickness ही नहीं बढ़ाते, यह उसकी length में वृद्धि भी करते हैं। साथ ही यह bony maturation को बढ़ाकर epiphysis के metaphysis से fusion को भी बढ़ाते हैं। इन दोनों के सम्मिलित प्रभाव से आरम्भ में तो bone तेजी से लम्बाई में बढ़ती है परन्तु उसके बाद epiphyseal fusion हो जाने से यह वृद्धि सदा के लिए रुक जाती है। इसीलिए, precocius puberty में testosterone का excessive secretion समय से पूर्व ही आरम्भ हो जाने के कारण बालक पहले तो अपने साथ के अन्य बालकों से अधिक लम्बा होता जाता है परन्तु शीघ्र ही epiphyseal fusion से लम्बाई बढ़ना रुक जाने से अंत में साथ के बालकों से छोटा रह जाता है। ऐसा इसलिए क्योंकि अन्य बालक तो सामान्य गति से बढ़ते रहते हैं एवं पूरे समय तक लम्बाई के बढ़ने के कारण अंत में precocius boys से अधिक लम्बे हो जाते हैं।
Effects on shape of pelvis - Androgens, केवल bones की BMD को ही प्रभावित नहीं करते, यह bones की shape को भी प्रभावित कर सकते हैं। याद करें, female pelvis आकार में चौड़ी एवं अंडाकार (broad एवं ovoid) होती है जिससे vaginal delivery के समय उसमें से होकर fetus सरलता से निकल सके। इसके विपरीत, ऐसी कोई आवश्यकता न होने के कारण एवं अधिक परिश्रम का कार्य करने के लिए male pelvis, androgens के प्रभाव में पतली, गहरी (narrow, deep एवं funnel shaped) तथा अधिक मजबूत होती है।
Indirect actions of androgens on bones - अंत में एक महत्वपूर्ण तथ्य और ध्यान में रखें। Bones पर androgens का यह प्रभाव सीधे-सीधे androgens के द्वारा ही नहीं होता। Bones में testosterone, aromatase enzyme के द्वारा estrogen में बदल जाता है एवं यह estrogen ही bones में सभी androgenic actions उत्पन्न कराता है।
Body fat - जहाँ estrogen, subcutaneous fat को बढ़ाकर शरीर को feminine contour देता है, वहीँ testosterone, subcutaneous fat को घटाकर एवं muscular growth को बढ़ाकर इसे 'masculine contour' प्रदान करता है।
Voice - Testosterone, laryngeal enlargement एवं laryngeal mucosa की hypertrophy कराता है। Vocal cords की लम्बाई एवं मोटाई भी बढ़ा देता है। इससे prepubertal high pitched voice, क्रमशः low pitched होती जाती है। Puberty के दौरान यही 'cracking of voice' का कारण है जो अंततः typical adult masculine voice उत्पन्न करता है।
Basal metabolic rate - Increased anabolic activities के कारण testosterone, BMR को भी 5-10% तक बढ़ा देते हैं।
Erythropoiesis - पुरुषों में RBC count, महिलाओं की अपेक्षा 10% अधिक होता है। Testosterone का कोई सीधा सम्बन्ध erythropoietin से नहीं मिलने के कारण इसका कारण भी BMR का बढ़ना ही माना जाता है।
Electrolyte and water balance - सभी steroid hormones की भांति testosterone भी kidneys की distal tubules से sodium reabsorption बढ़ाकर, शरीर में salt and water retension बढ़ा देता है। Na+ के अतिरिक्त यह K+, Ca++, sulphates एवं phosphates का reabsorption भी बढ़ा देते हैं। इन सबके प्रभाव में kidneys का आकार भी बढ़ जाता है।
Attitude - Testosterone शरीर अधिक सक्रिय एवं चुस्त (active) तथा स्वभाव अधिक उत्तेजनायुक्त (aggressive) हो जाता है। यह libido को भी बढ़ता है।
Miscellaneous - इनके अतिरिक्त testosterone, growth hormone एवं IGF1 को बढ़ाता है एवं HDL cholesterol को घटाता है।
Functions in adult life - Secondary sexual characters एवं larynx पर पड़ने वाले प्रभाव तो स्थायी होते हैं जिनको एक बार उत्पन्न हो जाने के पश्चात्, बनाये रखने के लिए testosterone की आवश्यकता नहीं होती। अन्य प्रभावों को बनाये रखने के लिए testosterone secretion को भी बनाये रखने की आवश्यकता पड़ती है।

Development of secondary sexual characteristics
External genitalia
Penis - Length एवं width में बढ़ता है।
Scrotum - आकार में बढ़ता है। इसकी त्वचा का रंग गाढ़ा (pigmented) होता जाता है एवं यह झुर्रीदार (rugose) होती जाती है।
Internal genitalia
Seminal vesicles आकार में बड़ी हो जाती हैं एवं इसमें fructose बनना आरम्भ हो जाता है।
Prostate - आकार में बड़ा हो जाता है एवं इससे secretions आरम्भ हो जाते हैं।
Urethral glands - यह भी बड़ी होकर secretions आरम्भ कर देती हैं।
Stages of male genital development
Male external genetalia में मुख्यतः तीन organs आते हैं, testes, scrotum एवं penis । Pubertal progression के साथ-साथ इनमें होने वाले परिवर्तनों को Marshall and Tanner stages के अनुसार समझते हैं।
Stage 1 - Preadolescent - अभी तक testes, scrotum एवं penis, early childhood के आकार के ही रहते हैं। Prader's orchidometer से मिला कर देखने पर preadolescent testes का volume 2-3 ml ही होता है। Preadolescent scrotal skin, शरीर के अन्य स्थानों की skin की भांति ही smooth एवं उसी के color की होती है।
Stage 2 - Pubertal onset के साथ hypothalamic GnRH pulse generator के आरम्भ होने पर LH एवं FSH बढ़ने लगते हैं जिनके प्रभाव में testes का volume बढ़ना आरम्भ हो जाता है। Testicular volume 4 ml से अधिक होने को pubertal onset का द्योतक मन जाता है।Testes के बढ़ने से scrotum का आकार भी बढ़ता जाता है एवं इसकी skin में roughness एवं redness उत्पन्न होने लगती है। Penis का आकार भी बढ़ना आरम्भ हो जाता है परन्तु इसको preadolescent penis से differentiate करने का कोई विशिष्ट मानक नहीं है।
Stage 3 - Testes, scrotum एवं penis, तीनों आकार में और भी बढ़ जाते हैं। यहाँ भी stages 2 एवं 3 को परस्पर differentiate करने का कोई विशिष्ट मानक नहीं है। एक अनुमान के अनुसार इस stage में testicular volume 8-10 ml के मध्य रहता है। Penile length के साथ-साथ इसकी breadth भी बढ़ने लगती है।
Stage 4 - Testes, scrotum एवं penis, तीनों के आकार में और भी बढ़ोत्तरी होती जाती है। Testicular volume 15 ml तक बढ़ जाता है।इस अवस्था में glans of penis विशेष रूप से बड़ा होता है। Scrotal skin का pigmentation बढ़ता जाता है।
Stage 5 - Testes, scrotum एवं penis, तीनों adult size एवं shape को प्राप्त कर लेते हैं। इसके उपरांत उनमें और अधिक वृद्धि नहीं होती। Adult testes का volume सामान्यतयः 20-25 ml तक हो सकता है।


Female reproductive system

Hypothalamic-pituitary-ovarian (HPO) axis
अधिकाँश अन्य hormone systems की ही भांति female reproductive system भी तीन स्तरों पर कार्य करता है। आइये इनमें प्रत्येक को विस्तार से समझते हैं।
Hypothalamus and pituitary
Female reproductive system मुख्यतः mediobasal hypothalamus में स्थित arcuate nuclei से निकलने वाले gonadotropin releasing hormone (GnRH) के अंतर्गत कार्य करता है। इसमें थोड़ा योगदान anterior hypothalamus के preoptic area का भी रहता है। GnRH एक peptide hormone है जिसमें 11 amino acids होते हैं। Hypothalamo-hypophyseal portal system से होते हुए GnRH, anterior pituitary की gonadotropes तक पहुँचता है जहाँ यह gonadotropins [luteinising hormone (LH) एवं follicle stimulating hormone (FSH)] के secretion को बढ़ाता है। GnRH secretion की एक विशेषता यह है कि यह pulses में secrete होता है। इसकी pulses प्रत्येक 1-2 घंटों (average 90 min) में secrete होती है। कुछ अज्ञात कारणों से GnRH का यह pulsatile secretion तो gonadotropins के लिए stimulatory होता है परन्तु इसका continuous secretion, inhibitory response उत्पन्न करता है। इसीलिए, hypogonadotropism अथवा infertility में जहाँ gonadotropic stimulation की आवश्यकता हो तब GnRH के intermittent injections दिए जाते हैं जबकि precocious puberty में अथवा menstruation suppression के लिए GnRH की long acting depot preparation का प्रयोग किया जाता है जो hormone की low dose को लगातार release करता रहे। GnRH के pulsatile secretion के ही अनुसार, LH भी लगभग 90 min की pulses में secrete होता है। FSH secretion में यह pulsatality उतनी स्पष्ट नहीं होती। GnRH secrete करने वाले यह hypothalamic neurons स्वयं भी कुछ higher brain centers द्वारा प्रभावित होते हैं। इन्हीं में limbic system से उत्पन्न होने वाले signals, female sexual functions को प्रभावित कर सकते हैं।

Ovary
Anatomically, single organ लगते हुए भी ovary physiologically दो भिन्न-भिन्न endocrine units का समूह है। यह units हैं, theca cells एवं granulosa cells । आइये इनको अलग-अलग समझते हैं। Theca cells, पुरुषों में मिलने वाली Leydig cells की homologous cells हैं। यह मुख्यतः LH के आधीन कार्य करती हैं। LH द्वारा उत्तेजित होने पर यह progesterone एवं androgens (DHEA तथा androstenedione) secrete करती हैं। Granulosa cells, पुरुषों की Sertoli cells की homologous cells हैं। यह मुख्यतः FSH के आधीन कार्य करती हैं। FSH द्वारा उत्तेजित होने पर यह विकसित हो रही germ cells के लिए nutrition की व्यवस्था करती हैं। साथ ही यह theca cells से बनने वाले progesterone एवं androgens को estrogens में भी बदलती हैं। Estrogen के अतिरिक्त यह कुछ मात्रा में progesterone भी बनाती हैं।
Corpus luteum - Ovulation के दौरान release होने वाले ovum के fertilise न होने की स्थिति में ovarian follicle (ovum, granulosa cells एवं theca cell समूह), corpus luteum में बदल जाता है। Corpus luteum की granulosa cells, relaxin नामक एक अन्य hormone भी बनाती हैं

Negative feedback regulation
Ovaries से बनने वाले hormones, hypothalamus एवं pituitary पर negative feedback effects उत्पन्न करते हैं। आइये इनको क्रमवार समझते हैं।
Estrogen - Granulosa cells से बनने वाला यह hormone, pituitary की gonadotropes पर अपने negative feedback से LH एवं FSH का secretion घटा देता है। इसका आंशिक प्रभाव hypothalamus पर भी पड़ता है जहाँ से यह GnRH secretion को भी घटा सकता है।
Progesterone - मुख्य रूप से theca cells एवं आंशिक रूप से granulosa cells से secrete होने वाला यह hormone भी pituitary की gonadotropes पर अपने negative feedback से LH एवं FSH का secretion घटा सकता है। Estrogen की तुलना में progesterone का negative feedback effect अत्यंत थोड़ा होता है परन्तु, progesterone के साथ मिलकर estrogen का यह प्रभाव कई गुना बढ़ जाता है।
Inhibin - Corpus luteum से बनने वाला यह hormone, pituitary पर अपने negative feedback से FSH को घटाता है। LH पर इसका प्रभाव लगभग नगण्य ही होता है। Follistatin एवं activin - Ovaries से यह दो hormones और भी बनते हैं। इनमें follistatin, inhibin की ही भांति FSH का secretion घटाता है एवं activin, FSH का secretion बढ़ाता है।

Positive feedback regulation
सामान्यतयः estrogen एवं progesterone, gonadotropes पर negative feedback effect के द्वारा LH एवं FSH hormones का secretion घटाते हैं। परन्तु, किन्हीं अज्ञात कारणों से, ovulation के 1-2 दिन पूर्व, estrogen secretion के अत्यधिक बढ़ जाने के बाद भी यह LH secretion को 6-8 गुना एवं FSH secretion को 2 गुना तक बढ़ा देता है। इसे preovulatory LH surge कहते हैं जिसके बिना ovulation का हो पाना संभव नहीं होता। संभवतः यह estrogen के प्रति gonadotropes की sensitivity के बढ़ जाने से होता है।

Development of secondary sexual characters in females
Females में puberty के समय उत्पन्न होने वाले परिवर्तन निम्नांकित हैं External features 1) Breast का विकास एवं 2) Axillary एवं pubic hair का बढ़ना
Internal features 1) Uterus एवं 2) ovaries का बढ़ना आओ इनको विस्तार से समझते हैं।

Development of breast
Breast एक apocrine gland है जो मुख्यतः ovarian estrogen के आधीन रहती है। Puberty के समय जैसे-जैसे estrogen की मात्रा बढ़ती जाती है, breast tissue का volume भी बढ़ता जाता है। Breast के संपूर्ण विकास को Marshall एवं Tanner के अनुसार 5 stages में विभाजित किया जा सकता है।
Stage 0 (B0) - Prepubertal - No elevation of breast tissue - इस अवस्था तक breast tissue में कोई विकास नहीं हुआ होता। Breast का nipple (papilla) एवं इसके चारों ओर का भाग, areola, सभी chest wall के स्तर पर ही होते हैं।
Stage 1 (B1) - Preadolescent - Elevation of papilla only - Breast tissue का विकास papilla से ही आरंभ होता है। इससे papilla में उभार आना प्रारम्भ हो जाता है एवं यह chest wall के स्तर से ऊपर निकल आता है।
Stage 2 (B2) - Formation of breast bud and enlargement of areolar diameter - Breast tissue के विकास के बढ़ने से papilla के नीचे एक गाँठ (mound) बन जाती है जिसे breast bud कहते हैं। इस bud को palpation के द्वारा भली-भांति पहचाना जा सकता है। इस अवस्था तक केवल papillary area ही chest wall के स्तर से ऊपर उठा होता है जिसे primay mound कहते हैं। Areola भी खींचते हुए diameter में बड़ा हो जाता है।
Stage 3 (B3) - Formation of breast - Breast tissue के विकास के और अधिक बढ़ने से यह papilla के साथ-साथ इसके चारों ओर के क्षेत्र में भी फैलने लगता है। अब यह palpation के द्वारा papillary area में एक स्पष्ट गाँठ के जैसा न लगकर, इसके चारों ओर के क्षेत्र के उभार के रूप में अधिक दिखलाई देता है। इस प्रकार, इस अवस्था में papilla के साथ-साथ इसके चारों ओर का breast का कुछ area भी chest wall के स्तर से ऊपर उभरने लगता है।
Stage 4 (B4) - Formation of secondary mound - Breast tissue के विकास के और अधिक बढ़ने से breast का diameter और भी बढ़ता जाता है। इस अवस्था में breast में दो स्तर उत्पन्न हो जाते हैं। प्रथम chest wall के ऊपर breast का उभार (primary mound) एवं दूसरा breast के भी ऊपर papilla एवं areola का दूसरा उभार (secondary mound) ।
Stage 5 (B5) - Mature stage - इस अवस्था में breast पूर्ण विकसित अवस्था में पहुँच चुका होता है। अब areola का secondary mound, breast में ही विलीन हो जाता है। इससे, केवल papilla ही breast के ऊपर उभरा हुआ रह जाता है।

Menstrual cycle
किसी महिला के hormone secretion में होने वाले cyclical, rhythmic, monthly changes एवं इनके द्वारा ovaries एवं uterus में होने वाले परिवर्तनों को सम्मिलित रूप से menstrual cycle (MC) कहते हैं। इस प्रकार, किसी MC के दो पक्ष हुए।
Cause - अर्थात hormones में होने वाले परिवर्तन। यह भी दो प्रकार के हुए, master gland (pituitary) में होने वाले परिवर्तन एवं इनके द्वारा reproductive gland (ovaries) उत्पन्न होने वाले ovarian hormones ।
Effect - अर्थात उपरोक्त hormones के द्वारा शरीर में होने वाले परिवर्तन। यह भी दो प्रकार के हुए, hormones द्वारा gonad (ovaries) में होने वाले परिवर्तन एवं इसके पश्चात् इन परिवर्तनों के फलस्वरूप genital tract (uterus) में होने वाले परिवर्तन। सामान्यतः एक MC औसतन 28 दिनों की होती है। इनमें 5 दिन कम अथवा अधिक होना, अर्थात इसका 25 से 35 दिनों का होना भी सामान्य ही माना जाता है। 25 दिनों से कम अथवा 35 दिनों से अधिक होना असामान्य माना जाता है एवं इसके होने पर infertility की सम्भावना बढ़ती जाती है। इसके female sexual एवं reproductive functions से सम्बंधित होने के कारण ही इसे female monthly sexual cycle भी कहते हैं।
MC के विषय में विस्तार से समझने के पूर्व यह समझ लेना आवश्यक है कि इस सम्पूर्ण प्रक्रिया का उद्देश्य क्या है। वास्तव में यह सब कुछ survival of species के उद्देश्य से reproduction के लिए ही तो हो रहा है। अतः यदि हम इस उद्देश्य को सम्मुख रखकर इन प्रक्रियाओं को समझने का प्रयास करेंगें तब यह अपेक्षाकृत अधिक सरल होगा। इस आधार पर हम reproduction के लिए आवश्यक चरणों को निम्न रूप से कह सकते हैं। Female gamete का निर्माण एवं इसे fertilisation के लिए तैयार करना
Fertilisation की स्थिति में शरीर को fertilised ovum के development के लिए तैयार करना
Fertilisation न हो पाने की स्थिति में पहले हुए परिवर्तनों को मिटाकर, अगली cycle में शरीर को पुनः fertilisation की संभावना के लिए तैयार करना।
1. प्रकृति में जीव के evolution के साथ-साथ एक व्यवस्था विकसित हुई है कि gametes एवं fertilisation products के साथ उसके nutrition की व्यवस्था भी कर दी जाए जिससे उसके survival की सम्भावना बढ़ सके। Female gamete (ovum) के विकास के समय भी उसके nutrition की व्यवस्था के लिए इसे follicle में परिवर्तित कर दिया जाता है। इस प्रकार, MC का पहला उद्देश्य हुआ ovum एवं इसके follicle का निर्माण तथा male gamete से संपर्क में आने के लिए इसका बाहर निकलना। Ovary के सन्दर्भ में इसे follicular phase कहते हैं।
2. Fertilised ovum एक बीज के समान है जिसके भलीभांति अंकुरित होने के लिए उर्वरक एवं उपजाऊ भूमि की आवश्यकता होती है। अतः MC का दूसरा उद्देश्य हुआ, reproductive hormones (pituitary एवं ovaries) को तैयार करना जो reproductivel tract (uterus) को fertilised ovum के implantation के लिए तैयार कर सकें एवं implantation होने की स्थिति में उसे आगे विकसित होने के लिए उपयुक्त वातावरण का निर्माण कर सकें। Uterus के सन्दर्भ में इसे secretory phase कहा जाता है।
3. यदि किसी cycle में fertilisation एवं implantation न हो सके तब अगली cycle में पुनः प्रयास करने के लिए उपरोक्त सभी परिवर्तनों को पूर्ववत करा दिया जाता है। यह MC की menstrual phase कहलाती है। परन्तु इसके लिए, pituitary, ovary एवं uterus में होने वाले उपरोक्त परिवर्तनों का वर्णन अलग-अलग न करके, इसके समस्त चरणों को सम्मिलित रूप से समझने का प्रयास करते हैं जिससे उनके पारस्परिक संबंधों को भी भली-भांति समझा जा सके।

The first phase of MC - Development and release of ovum
Ovum का विकास ovaries में होता है अतः यहीं से आरम्भ करते हैं।
Ovarian follicular events (ovarian follicular phase)
प्रत्येक ovary में कई लाख primary oocytes, secondary follicles के रूप में संग्रहित रहते हैं। MC का पहला उद्देश्य oocyte को विकसित कराना ही है। Oocyte के nutrition एवं विकास के लिए ही granulosa (एवं theca cells) इसके चारों ओर एकत्रित होकर follicle का निर्माण करती हैं। इसलिए, oocyte के विकास के लिए secondary follicle विकसित होकर पहले tertiary follicle एवं फिर Graafian follicle बनाती है। विकसित होती हुई इस follicle में primary oocyte भी विकसित होकर secondary oocyte बनाती है। Follicles की समूह में से कुछ follicles को विकास के लिए चुना जाता है (recruitment) जिससे यह follicles आकार में बढ़ना आरम्भ करती हैं। Recruited follicles के इस छोटे समूह में से भी कोई एक ही ovulation के लिए चुनी जाती है (selection) जिसकी secondary oocyte, ovary से बाहर निकलती है। MC की इस phase में ovaries में हो रहीं समस्त गतिविधियां मुख्यतः follicular growth पर ही केंद्रित रहने के कारण ovary के सन्दर्भ में इसे MC की 'follicular phase' कहते हैं। Folliculogenesis को हम अगले खंड में विस्तार से समझ सकते हैं।

Pituitary events
Ovarian follicles को विकास के लिए follicle stimulating hormone (FSH) की आवश्यकता होती है जिसके लिए follicles की granulosa cells पर FSH receptors होते हैं। Follicles के recruitment के लिए MC के आरम्भ से ही pituitary gland, FSH secrete करना आरम्भ कर देती है। Follicular development के लिए MC के इस पहले चरण में FSH ही अधिक महत्वपूर्ण होता है इसलिए pituitary से LH का secretion, FSH की अपेक्षा कम ही होता है। परन्तु, menstruation आरम्भ होने के 10-12th day पर एकाएक LH secretion 8 गुना तक बढ़ जाता है (LH surge) जो ovulation के लिए आवश्यक होता है। क्योंकि ovulation के लिए LH ही अधिक महत्वपूर्ण होता है अतः इस अवस्था में FSH secretion केवल 2 गुना ही बढ़ता है। Ovulation के दौरान होने वाले hormonal changes को हम आगे विस्तार से समझ सकते हैं।
Ovarian hormonal events (estrogenic phase)
हम जानते हैं कि granulosa cells, ovum को nutrition प्रदान करने के अतिरिक्त, estrogen का भी निर्माण करती हैं। FSH के प्रभाव में follicles की granulosa cells की संख्या बढ़ने के साथ-साथ उनमें बनने वाला estrogen hormone भी बढ़ता जाता है। MC के 10-12th day तक यह peak पर पहुँच जाता है। इसके विपरीत, MC की इस अवस्था में, pituitary LH के कम होने से follicular thecal cell growth भी कम ही होती है जिससे progesterone का secretion भी कम ही होता है। MC के 10-12th day पर LH surge के कारण यह स्थिति बदल जाती है। अब LH के अत्यधिक बढ़ जाने से, अभी तक सामान्य बना रहा progesterone secretion अब बढ़ना आरम्भ करता है। इसके विपरीत, estrogen की मात्रा अब घटने लगती है। MC की इस phase में ovaries से मुख्यतः estrogen ही secrete होने के कारण hormones के सन्दर्भ में इसे MC की ‘estrogenic phase' कहते हैं।

Uterine events (uterine proliferative phase)
MC के आरम्भ में प्रारम्भ हुई menstrual bleeding से endometrium का मुख्य भाग shed off हो जाता है एवं इसकी एक पतली सी सतह ही शेष बचती है। endomterium की ऊपरी सतह के झड़ जाने से इसकी epithelial covering भी हट जाती है। Ovarian estrogen के प्रभाव में endometrium दोबारा विकसित होना प्रारम्भ करती है। Endometrium की संरचना में अनेक folds होते हैं जिनकी गहरी दरारों (crypts) के निचले भाग में बची epithelium विकसित होते हुए शेष endometrium को reepithelialize कर देती है। Stromal proliferation से endometrial thickness बढ़ने लगती है एवं इसमें endometrial glands दोबारा विकसित होने लगती हैं। Uterine endometrium में हो रहे इस proliferation के कारण ही uterus के सन्दर्भ में इसे MC की 'proliferative phase' कहते हैं।
Summary of first phase of MC
Pituitary FSH secretion —> ovarian follicular (mainly granulose cell) growth —>
ovarian estrogen secretion —> endometrial proliferation
Preovulatory pituitary LH surge —> ovulation

The second phase of menstrual cycle; implantation of fertilised ovum or preparation for the next cycle
MC की first phase में ovarian follicles के विकसित होने एवं ovulation हो जाने के बाद लक्ष्य इस ovum के fertilisation एवं fertilised ovum के implantation के रूप में बदल जाता है। इसके लिए endometrium को implantation के लिए तैयार करना आवश्यक है। इसीलिए, MC की second phase को समझने के लिए यहीं से आरम्भ करते हैं।

Uterine events (uterine secretory phase)
Uterine proliferative phase में estrogen की मदद से endometrial epithelial एवं stromal cell proliferation से endometriium की thickness 3-5 mm तक बढ़ जाती है।MC की second phase में यह और भी अधिक बढ़ती जाती है। परन्तु implantation के पश्चात् fertilised ovum के nutrition के लिए इसमें अब और भी अधिक nutrients बढ़ने की आवश्यकता होती है। इस उद्देश्य से endometrial glands और अधिक विकसित होकर, आकार में बढ़ते हुए, अधिक घुमावदार (tortuous) हो जाती हैं। इसके secretions, endometrial stroma में एकत्रित होने लगते हैं। Endometrial एवं glandular thickness के बढ़ने के साथ-साथ इसकी blood supply को बनाये रखने के लिए endometrial arteries भी विकसित होते हुए और अधिक घुमावदार होती जाती हैं। इन arteries से उपलब्ध हुआ nutrition, stromal cells में glycogen एवं lipid deposits के रूप में एकत्रित होता जाता है। यह सब ठीक उसी प्रकार से होता है जैसे बीज बोने से पहले किसी भूमि में ताजी मिटटी एवं खाद डाली जाए एवं पानी लगाया जाए। Endometrium में इतनी अधिक secretory glands विकसित होने के कारण MC की इस phase को uterus के सन्दर्भ में 'secretory phase' कहते हैं। Fertilisation न होने की स्थिति में endometrium में involution प्रारम्भ हो जाता है जिससे menstruation आरम्भ हो जाता है।

Ovarian events (ovarian luteal phase)
MC की first phase के अंत में ovulation के समय ovum (secondary oocyte) अपने चारों ओर की granulosa cells के साथ निकल जाता है परन्तु theca cells एवं granulosa cells के दो समूह (outer membrana एवं inner periantral domains), ovary में ही छूट जाते हैं। Preovulatory LH surge के प्रभाव में theca cells में अभूतपूर्व वृद्धि होती है। Steroid hormone secretion के लिए इनमें बड़ी मात्रा में lipid molecules (yellow coloured) जमा होते जाते हैं, जिसे इन cells का luteinisation कहते हैं। इससे follicle का शेष भाग corpus luteum में बदल जाता है। इसको आगे विस्तार में समझाया गया है। क्योंकि MC की इस second phase में ovary की मुख्य गतिविधियां इसी corpus luteum पर केंद्रित होती हैं इसलिए ovary के सन्दर्भ में इसे 'luteal phase' कहते हैं।

Ovarian hormonal events (progestational phase)
हम जानते हैं कि theca cells, मुख्य रूप से pituitary LH के नियंत्रण में रहती हैं एवं androstenedione तथा testosterone secrete करती हैं जो granulosa cells में पहुंचकर उसके aromatase enzymes की मदद से estrogen का का निर्माण करती हैं। यह granulosa cells, pituitary FSH के नियंत्रण में रहती हुईं estrogen secrete करती हैं। परन्तु MC की luteal phase में estrogen की तुलना में progesterone का secretion लगभग दोगुना होता है। इस प्रकार, progesterone ही MC की luteal phase का मुख्य hormone है जो endomerium में secretory changes उत्पन्न कराता है। इसीलिए, hormones की दृष्टि से MC की इस phase को 'progestational phase' कहते हैं।

Pituitary events
Ovulation के पूर्व LH surge (एवं इससे कम मात्रा में FSH surge) के प्रभाव में बना corpus luteum, progesterone (एवं estrogen) का निर्माण करता है। इन दोनों के negative feedback से LH एवं FSH का secretion तेजी से घटते हुए अपने न्यूनतम स्तर पर आ जाता है। Ovum के fertilise न होने की स्थिति में, corpus luteum के involution (लगभग 26th day) के बाद progesterone, estrogen एवं relaxin का स्तर घटने लग जाता है। इनके परिणामस्वरुप, अगले 2-3 दिनों में या menstruation आरम्भ होने के समय तक FSH level दोगुना तक बढ़ जाते हैं। इसके कुछ ही दिनों में LH level भी बढ़ने लगते हैं। यही follicles के recruitment में मदद करके, ovaries को अगली MC के लिए तैयार करते हैं।
Summary of second phase of MC Preovulatory LH surge —> formation of corpus luteum —> secretion of progesterone and estrogen —> secretory changes in endometrium —> involution of corpus luteum —> menstruation

Events of HPO axis during menstrual cycle
किसी menstrual cycle में विभिन्न अवसरों पर ovarian एवं pituitary hormones में अनेक प्रकार के परिवर्तन होते रहते हैं। आइये इन परिवर्तनों को हम तीन प्रमुख घटनाओं के सापेक्ष में समझते हैं।

Postovulatory events
ध्यान रहे, cycle की secretory phase मुख्यतः corpus luteum से बनने वाले progesterone के प्रभाव में रहती है। इसीलिए इसे luteal phase भी कहते हैं। इस समय होने वाले परिवर्तनों को progesterone की प्रमुखता से जोड़कर हम इसे सरलता से याद रख सकते हैं। Ovulation के समय होने वाला LH secretion 6-8 गुना तक एवं FSH secretion दोगुना तक बढ़ जाता है जो अगले 1-2 दिनों में अपने preovulatory level पर आ जाता है। Ovulation के पश्चात् ovarian follicle, corpus luteum में बदल जाता है जिसमें बड़ी मात्रा में progesterone एवं थोड़ी मात्रा में estrogen एवं inhibin का निर्माण होता है। यह तीनों hormones, negative feedback के द्वारा LH एवं FSH को suppress करा देते हैं जिससे अगले menstruation के पूर्व तक यह दोनों अपने सामान्य स्तर पर मिलते हैं।

Follicular phase
Cycle की proliferative phase मुख्यतः ovarian follicle में बनने वाले estrogen के प्रभाव में रहती है एवं इसीलिए यह follicular phase कहलाती है। Fertilisation न होने की स्थिति में ovulation के 12th day, menstrual cycle के 26th day या अगली menstruation के 2-3 दिन पूर्व, corpus luteum का involution आरम्भ हो जाता है। इससे corpus luteum से उत्पन्न होने वाले progesterone, estrogen एवं relaxin hormones की मात्रा घटने लगती है जिससे pituitary पर लगने वाला negative feedback भी हटने लगता है। इनके परिणामस्वरुप, अगले 2-3 दिनों में या menstruation आरम्भ होने के समय तक FSH level दोगुना तक बढ़ जाते हैं। इसके कुछ ही दिनों में LH level भी बढ़ने लगते हैं। Cycle की इस follicular phase में

Development of ovum and follicle in the ovary
Follicular development में मुख्यतः तीन cells भाग लेती हैं, oocyte, granulosa cells एवं theca cells । इनमें oocyte, primordial germ cells से, granulosa cells, primitive supporting stromal cells से एवं theca cells, interstitial cells से विकसित होती हैं।
Primordial follicle
Primordial germ cells के embryonic ovary में पहुँचने पर granulosa cells, primordial ovum के चारों ओर एक layer बना लेती हैं।इसके बाद यह primordial ovum, primary oocyte कहलाता है एवं primary oocyte एवं granulosa cell layer से बना यह पूरा structure, primordial follicle कहलाता है। जन्म के समय follicles इसी अवस्था में मिलते हैं एवं इनकी संख्या लगभग 10-20 लाख होती है। इनमें से केवल 5-10% follicles ही इस stage से आगे विकसित होते हैं, अन्य atresia के माध्यम से नष्ट हो जाते हैं।
Primary and secondary follicle
जन्म से puberty के मध्य, primary oocyte क्रमशः विकसित होता जाता है। इसके चारों ओर स्थित granulosa cells के proliferation से यह primordial follicle क्रमशः primary follicle एवं secondary follicle बनाता है। Puberty के पश्चात्, gonadotropins के द्वारा उत्तेजित होने से primary oocyte में cell division आरम्भ होता है जिससे वह secondary oocyte बनाता है।
Tertiary and Graafian follicle
Gonadotropins के प्रभाव में ही, granulosa cells और भी अधिक proliferate करती हैं। इनके secretory function से इनके मध्य fluid filled antrum बनने लगता है। इस समय तक इनके चारों ओर theca cells भी विकसित होती जाती हैं। इस प्रकार secondary oocyte, granulosa cells, theca cells एवं antrum से युक्त follicle, पहले tertiary follicle एवं फिर Graafian follicle कहलाता है।
Dominant follicle
Graafian follicle की ही अवस्था में किसी follicle का 'selection' होता है। Gonadotropins के प्रभाव में यह selected follicle, और अधिक विकसित होकर dominant follicle बनता है। Dominant follicle का secondary oocyte, और विकसित होने के बाद ovulation के माध्यम से निकल जाता है एवं follicle का शेष भाग luteinisation की प्रक्रिया के द्वारा corpus luteum में परिवर्तित हो जाता है। Graafian follicle की अवस्था तक विकसित हो चुके अन्य nondominant follicles, apoptosis के द्वारा नष्ट कर दिए जाते हैं।
Recruitment selection and ovulation
ध्यान रहे, जन्म के समय उपस्थित 10-20 लाख primordial follicles में से केवल 500 follicles का ही ovulation सम्पूर्ण reproductive years में होता है एवं शेष नष्ट हो जाती हैं। Primordial follicles के इस समूह में किस एक follicle को ovulation के लिए विकसित कराया जायेगा, इस प्रक्रिया को 'recruitment' कहते हैं। Recruited follicles को primordial follicle की अवस्था से Graafian follicle की अवस्था में विकसित होने में लगभग 1 वर्ष का समय लग जाता है। इसका अर्थ यह हुआ कि, primordial follicles का recruitment एक वर्ष पूर्व ही हो जाता है। इन अनेक recruited Graafian follicles में केवल एक 'dominant' follicle’ ही (या कभी-कभी दो या तीन) विकसित होकर ovulation के लिए तैयार होती है। Dominant follicle के इस चयन को 'selection' कहते हैं जो ovulation के पहले वाली menstrual cycle में होता है। अन्य सभी follicles, apoptosis के द्वारा atretic होकर नष्ट होती जाती हैं। इस प्रकार, follicular development में प्रयुक्त तीनों cells, चार प्रक्रियाओं से गुजरती हैं, proliferation, differentiation, growth एवं apoptosis ।

Oogenesis
एक developing egg (oocyte) के mature egg (ovum) में विकसित होने की प्रक्रिया को oogenesis कहते हैं। आइये इसके प्रत्येक step को विस्तार से समझते हैं।
Primordial germ cell
ध्यान रहे, germ cells एवं ovaries की उत्पत्ति अलग-अलग स्थानों पर होती है। Early embryonic development (5th week of gestation) के दौरान primordial germ cells अपने उत्पत्ति-स्थल yolk sac के dorsal endoderm से, hindgut की mesentry के साथ migrate करते हुए, embryonic ovary तक पहुंचती है। यहाँ पहुंचकर यह oogonia या primordial ovum बन जाती है।
Oognium या primordial ovum
Ovaries में यह oogonia तीव्रता से multiply करते हुए 8th week of gestation तक 6 लाख तक पहुँच जाती है। Mitotic divisions के पश्चात् अधिकांश oogonia में meiotic division प्रारम्भ हो जाता है। Meiotic division में प्रवेश करने वाली oogonia को primary oocyte कहते हैं।
Primary oocyte
Meiotic division में प्रवेश करने वाली primary oocytes, division की इस प्रक्रिया को पूर्ण नहीं कर पातीं एवं first meiotic division की prophase 1 stage तक divide करके वहीँ रुक जाती हैं। इनके विपरीत, शेष oogonia में mitotic division जारी रहता है। इससे 20th week of gestation तक oogonia की संख्या 60 लाख तक पहुँच जाती है। इस समय ovaries में oogonia में mitosis एवं meiosis के साथ-साथ atresia की प्रक्रिया भी आरम्भ हो जाती है। Oogonal atresia के कारण जन्म तक oogonia की कुल संख्या केवल 6 लाख रह जाती है। इनमें लगभग 2/3 संख्या primary oocytes की होती है। Atresia की यह प्रक्रिया जन्म के पश्चात् भी जारी रहती है। Puberty के समय तक इनमें केवल 3 लाख oogonia (अब follicle के रूप में) ही बच पाते हैं। Menarche से menopause के मध्य, सम्पूर्ण reproductive life में, इनमें से केवल 500 follicles ही ovulation के रूप में प्रयोग में आते हैं एवं शेष atresia के द्वारा नष्ट होते जाते हैं। Primary oocytes में meiotic division की प्रक्रिया, ovulation के समय ही पूर्ण होती है जिसके पश्चात् यह secondary oocyte कहलाती है।
Secondary oocyte
Puberty के पश्चात् प्रति माह कुछ primary oocytes का first meiotic division पूर्ण होता है जिसके परिणाम स्वरुप इससे दो cells उत्पन्न होती हैं। ध्यान रहे, अन्य cell division के विपरीत, primary oocyte की इन दोनों daughter cells के आकार में बहुत अंतर होता है। बहुत छोटे आकार की पहली daughter cell, first polar body कहलाती है जो कुछ समय में degenerate हो जाती है। First meiotic division से बनी दूसरी बड़ी daughter cell, secondary oocyte कहलाती है। Ovulation के समय ovum इसी secondary oocyte की stage में ही होता है। Primary oocyte की ही भांति secondary oocyte में भी second meiotic division आरम्भ तो होता है परन्तु यह भी बीच में ही रुक जाता है।
Secondary oocyte के fertilise होने की स्थिति में इसमें sperm के प्रवेश के साथ ही second meiotic division पूर्ण हो जाता है। इसके परिणामस्वरूप भी दो daughter cells बनते हैं, एक छोटी second polar body एवं एक दूसरी daughter cell या ovum। यह ovum (haploid) ही sperm (haploid) के साथ मिलकर zygote (diploid) बनाता है। Secondary oocyte के fertilise न होने की स्थिति में यह female genital tract में ही degenerate हो जाती है।
इस प्रकार oogenesis की प्रक्रिया के सभी चरण निम्नांकित हैं।
Primordial germ cell (in yolk sac; till 5th week of gestation) —>Oogonium or primordial ovum (in ovaries; in early embryonic life) —> Primary oocyte (from late embryonic life to birth and throughout reproductive life) —> Secondary oocyte (during ovulation) —> Ovum (during fertilisation)

Folliculogenesis
ध्यान रहे, ovum एवं follicle समान न होकर दो भिन्न-भिन्न अवस्थाएं हैं। वास्तव में कोई fluid filled sac, follicle कहलाता है। Ovarian follicle का अर्थ हुआ, एक ovary का एक fluid filled sac जिसमें एक immature ovum रहता हो। अर्थात, किसी follicle में ovum के अतिरिक्त अनेक cells और भी होती हैं जिन्हें सम्मिलित रूप से follicle कहते हैं। Ovarian follicular development के दो चरण होते हैं।
Prepubertal growth या gonadotropin independent phase
Primordial follicles की उत्पत्ति, gestation के 6-9 months के मध्य आरम्भ हो जाती है एवं उसी समय से इनका प्रारंभिक विकास भी आरम्भ हो जाता है। Primordial follicles से आरम्भ होकर, primary follicles से होकर secondary follicle बनने की यह प्रक्रिया, puberty में gonadotropin secretion आरम्भ होने के पूर्व में ही हो जाती है। इस अवस्था तक secondary follicle में fluid filled antrum नहीं बनता। इसलिए folliculogenesis के इस काल को preantral growth phase भी कहते हैं। इसकी तीन अवस्थाएं होती हैं -
Primordial follicle
Primary follicle
Secondary follicle
आइये, इनमें से प्रत्येक अवस्था के प्रमुख लक्षणों को विस्तार से समझते हैं।
Primordial follicle (embryonic life - 40 micrometer)
Ovaries में पहुंचकर germ cells (अब oogonium) प्रारम्भ में एक समूह (cluster) के रूप में ही रहती हैं। तेजी से हो रहे mitotic एवं meiotic divisions से यह cluster बिखर जाता है। इस cluster की जो oogonia, first meiotic division के दौरान arrest phase में चली जाती हैं उन्हें अब primary oocyte कहते हैं। Primary oocyte की nutritional requirement पूरा करने के लिए ovarian stromal cells (granulosa cells), उन्हें चारों ओर से घेर लेती हैं। Granulosa cells की single layer से घिरी primary oocyte, primordial follicle कहलाती हैं। Primordial follicles (primary oocyte एवं granulosa cell layer) basal lamina से घिरी रहती हैं।
Primary follicle (at birth - 50 micrometer)
Primary oocyte और अधिक विकसित होता जाता है। Primary oocyte अपने चारों ओर एक protective layer बना लेता है जिसे zona pellucida कहते हैं। Granulosa layer की cells अब squamous के स्थान पर cuboidal होने लगती हैं। Basal lamina पूर्ववत इन सबको चारों ओर से घेरे रखती है।
Secondary follicle (before puberty - 200 micrometer)
Primary oocyte का विकास अब तक पूर्ण हो चुका होता है (120 micrometer)। Zona pellucida इसको पूर्णरूप से घेरे रहती रहती है। Granulosa cells क्रमशः columnar होती जाती हैं एवं proliferate करके 2-8 cell layers बना लेती हैं। Basal lamina पूर्ववत इन सबको चारों ओर से घेरे रखती है। Basal lamina के बाहर theca cells एवं blood capillaries भी मिलनी आरम्भ हो जाती हैं।
Postpubertal growth या gonadotropin dependent phase
Pubertal onset के पश्चात्, gonadotropins के प्रभाव में follicles तेजी से विकसित होती हैं। क्रमशः इसमें एक fluid filled antrum बनने लगता है। इस अवस्था को tertiary या Graafian follicle कहते हैं। विकास के साथ इसके antrum में fluid की मात्रा बढ़ती जाती है एवं यह ovulation के लिए तैयार हो जाता है। इसीलिए इस पूर्ण विकसित mature Graafian follicle को preovulatory follicle भी कहते हैं। इसकी भी दो अवस्थाएं होती हैं -
Tertiary follicle या Graafian follicle
Mature Graafian follicle या preovulatory follicle
इन अवस्थाओं के भी प्रमुख लक्षण निम्नांकित हैं।
Tertiary follicles (during puberty and thereafter - 500 micrometer) Granulosa cells के secretions एक fluid cavity के रूप में एकत्रित होने लगते हैं। Basal lamina के बाहर theca cell mass क्रमशः बढ़ता जाता है।
Graafian follicle and preovulatory follicle (1 mm to 5 mm)
Granulosa cells के मध्य cavity, आकार में बढ़कर crescent shaped (चंद्राकार) antrum का रूप ले लेती है। यही antrum ही Graafian follicle की पहचान है। इसीलिए इस अवस्था को antral follicle भी कहते हैं। Antrum के कारण oocyte तीन दिशाओं में granulosa cell समूह से दूर होकर केवल एक दिशा में ही इससे जुड़ा रहता है। Antrum के कारण granulosa cells चार समूहों में बंट जाती हैं -
Groups of granulosa cells
Outer membrana domain - जो बाहर basal lamina के संपर्क में रहती हैं। Inner periantral domain - जो antrum के चारों ओर रहती हैं। Corona radiata - जो oocyte को granulosa cell समूह से जोड़ती है। Cumulus oophorous - जो oocyte के चारों ओर उसे घेरे रहती है।
Groups of theca cells
Theca cell mass भी क्रमशः बढ़ता जाता है एवं differentiate होकर दो भिन्न प्रकार की layers बना लेती हैं।
Theca interna - Inner cell layer - जिसकी epithelial cells, hormone secrete करती हैं। Theca externa - Outer cell layer - जिसकी fusiform cells, smooth muscle cells की भांति होती हैं एवं ovulation में मदद करती है।

Events prior to and after fertilisation Ovulation
किसी 28 days cycle में लगभग 15वें दिन, ovary से dominant follicle बाहर निकलता है। इस प्रक्रिया को ovulation कहते हैं। Midcycle LH surge में निकला LH, इस प्रक्रिया को आरम्भ करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। Ovulation की प्रक्रिया निम्नांकित चरणों में संपन्न होती है। Ovulation के लगभग 2 दिन पूर्व से ही LH secretion बढ़ना आरम्भ करता है जो ovulation के लगभग 16 घंटे पहले, अपने पूर्वस्तरों से 6-10 गुना तक बढ़ते हुए अपने peak level पर जा पहुँचता है। इसके साथ-साथ FSH भी 2-3 गुना तक बढ़ जाता है। इनके सम्मिलित प्रभावों से folliclular cells तीव्रता से विकसित होती हैं एवं इसकी बाहरी layer swell up हो जाती है। इस follicular swelling से ovary की surface epithelium के संपर्क में आने वाले स्थान पर follicle की basal lamina nipple की भांति उभर आती हैं। LH, इन follicles में prostaglandin (PG) का निर्माण बढ़ाता है। PG के vasodilatory effect से follicles में transudation के कारण और भी अधिक fluid एकत्रित होने लगता है जो follicular pressure को और भी अधिक बढ़ाता है।
यह PG, FSH के साथ मिलकर theca external cells protease enzymes उत्पन्न कराता है जो follicle में nipple के समीप ovary की surface epithelium को गलाकर उसमें एक छिद्र बना देते हैं जिसे stigma कहते हैं।
इसी छिद्र से secondary oocyte बाहर निकलकर peritoneal cavity में release हो जाता हैं। Secondary oocyte के साथ-साथ, इसके चारों ओर corona radiata के रूप में स्थित लगभग 100 granulosa cells भी ovulation की प्रक्रिया में ovary से peritoneal cavity में निकलती हैं।

Migration of ovum into the fallopian tube
Ovulation में ovum अकेला ही release नहीं होता, इसके साथ सैंकड़ों granulosa cells भी release होती हैं जो ovum को चारों ओर इस प्रकार लगी दिखती हैं जैसे सूर्य के चारों ओर निकलती किरणें। इसीलिए इन्हें corona radiata कहते हैं। अगले चरण में ovary से निकले इस ovum को fallopian tube में पहुंचना है, परन्तु ovary एवं fallopian tube परस्पर सीधे संपर्क में नहीं होतीं। Ovary से निकलने वाला यह ovum (एवं इसके साथ ही कुछ fluid) वास्तव में peritoneal cavity में release होता है जहाँ से इसे आगे का मार्ग स्वयं ही तय करना है। इसमें मदद करने के लिए fallopian tube का ovarian end फूला हुआ होता है (ampulla) जिस पर झालर की भांति fimbriae लगे रहते हैं। इन fimbriae की luminal surface पर लगे cilia, लगातार tube की ओर beat करते रहते हैं। यह fluid को tube की ओर बहा ले जाने में मदद करते हैं जिसके साथ ही ovum भी fallopian tube में प्रवेश कर लेता है। परन्तु यह कार्य इतना सरल भी नहीं है क्योंकि ऐसा देखा गया है कि किसी एक fallopian tube के न होने पर, उस ओर की ovary से निकला ovum भी किसी प्रकार से दूसरी ओर की tube को ढूंढकर उसमें pravesh कर लेता है। अतः यह अनुमान लगाया जा सकता है कि इस कार्य में कोई अज्ञात chemoattractants अवश्य ही भाग लेता होगा।

Migration of sperms from vagina to the fallopian tube
जिस प्रकार ovulation से निकला ovum, fallopian tube के ampullary end तक पहुँच जाता है उसी प्रकार, vagina में intercourse द्वारा deposited semen से sperms भी वहीँ पहुँच जाते हैं। किसी fluid medium में sperms, 1-4 mm/min तक की गति से move कर सकते हैं। इसके लिए आवश्यक energy उन्हें ATP से मिलती है। परन्तु वास्तव में female genital tract के बाहर sperms को इस motility की आवश्यकता ही नहीं होती। Sperms की इसी ऊर्जा को संरक्षित रखने के उद्देश्य से, male genital tract में sperms को inactive रखा जाता है। ऐसा निम्न कारणों से होता है। Male genital tract में कुछ inhibitory factors secrete होते हैं जो sperms को tract में एवं इसके बाहर आने पर semen में भी, inhibition में रखते हैं। Male genital fluid में cholesterol vesicles की प्रचुरता होती है जो लगातार sperm head (acrosome) पर deposit होकर उसे भारी एवं कठोर बनाते जाते हैं। यह acrosomal enzymes को बाहर निकलने से रोकता है।
Female genital tract में पहुँचने के बाद यह sperms reactivate होकर पुनः motile हो जाते हैं। यह प्रक्रिया capacitation कहलाती है जिसमें 1-10 घंटे का समय लग सकता है। सर्वप्रथम, male genital tract के inhibitory factors, uterine एवं fallopian tube के fluids के संपर्क में आकर धुल जाते हैं। इसके बाद, uterine movement के दौरान acrosome पर लगा cholesterol भी क्रमशः उतरता जाता है जिससे वह मुलायम एवं कमजोर होता जाता है। इससे uterine fluid से Ca++, acrosome से होकर sperm में प्रवेश कर लेते हैं। इससे दो लाभ होते हैं। Flagellar movement एवं sperm motility बढ़ जाती है।
Acrosomal enzymes का secretion बढ़ जाता है जो ovum के granulosa cell mass एवं zona pellucida को भेदने में मदद करता है।
Sperms का अपने flagellar movement के अतिरिक्त, sperms द्वारा उत्पन्न prostaglandins एवं female में orgasm के दौरान released oxytocin, uterus एवं fallopian tubes में contractile movements उत्पन्न करते हैं जो sperms के movement में सहायक होते हैं। अंततः fallopian tube के ampullary end पर ही sperm, ovum को fertilise करते हैं।

Fertilisation
Ovulation के उपरांत निकला ovum दो प्रमुख आवरणों से घिरा रहता है।
Outer, granulosa cells का समूह जो corona radiata कहलाता है।
Inner, ovum के चारों ओर का कठोर आवरण जो zona pellucida कहलाता है।
Ovum को fertilise करने के लिए sperm को पहले इन दोनों को भेदना आवश्यक है। इसके लिए sperm head पर acrosome में दो विशिष्ट enzymes होते हैं।
Hyaluronidase - जो granulosa cells के मध्य intercellular cementing substance, hyaluronic acid को dissolve करता है।
Proteolytic enzymes - जो zona pellucida को dissolve करता है। इन दोनों lysosomal enzymes के अतिरिक्त acrosome से दो अन्य enzymes भी निकलते हैं जो fertilisation की क्रिया में सहायक होते हैं।
Acrosin - जो sperm movement में सहायता करता है।
Fertilin - जो sperm को zona pellucida से जुड़ने में मदद करता है। Ovum तक पहुँचने पर sperm से सर्वप्रथम hyaluronidase निकलता है जो granulosa cells के मध्य sperm के लिए मार्ग बनाता जाता है। Zona pellucida पर sperm के जुड़ने के लिए विशिष्ट स्थान होते हैं जिन्हें हम sperm receptor कह सकते हैं। इन receptors से जुड़ने के बाद sperm का acrosome पूर्णरूप से घुल जाता है जिससे उसके समस्त proteolytic enzymes बाहर निकल जाते हैं। यह zona pellucida में एक छेद करने में सफल हो जाते हैं जिससे sperm, ovum के भीतर प्रवेश कर सके। Acrosome के घुलना एवं इसमें से lysosomal enzymes के निकलने की इस पूरी प्रक्रिया को acrosomal reaction कहते हैं।
Sperm एवं ovum का मिलना ही fertilisation कहलाता है। इसमें निम्नांकित क्रियाएं होती हैं। Ovum एवं sperm की cell membranes परस्पर मिलकर एक single cell बना लेती है। शीघ्र ही दोनों के nucleus swell up होकर female एवं male pronucleus बना लेते हैं। इसके बाद दोनों के haploid genetic materials परस्पर मिलकर एक diploid genome बना लेते हैं।
Vagina में पहुंचे कई लाख sperms में 50-100 sperms तो ovum तक पहुँच ही जाते हैं। जरा सोचें, क्या कारण है कि इनमें से केवल एक ही ovum में प्रवेश कर पाता है? एक ovum को अनेक sperms द्वारा fertilise होने (polyspermy) से बचने के लिए दो मान्यताएं प्रस्तावित हैं। Sperm द्वारा fertilise होने के साथ ही ovum का membrane potential कम होने लगता है। यह अगले sperm को ovum से जुड़ने से रोकता है। Membrane potential में इस कमी के फलस्वरूप, ovum में Ca++ का प्रवेश आरम्भ हो जाता है। इससे ovum के अनेक granules, exocytosis के माध्यम से ovum के बाहर निकलना प्रारम्भ हो जाते हैं जिनके secretions, अन्य sperms को ovum तक पहुँचने से रोकते हैं।

Migration of fertilized ovum from fallopian tube to the uterus
Fertization के पश्चात् अगला कार्य है fertilized ovum को uterus में पहुंचाना। Tubal contractions, ciliary movement एवं इनके कारण हो रहा fluid movement इस migration में मदद करते हैं। परन्तु tubal isthmus के contracted होने के कारण, fertilized ovum को लगभग 3-5 दिन tube में ही व्यतीत करने पड़ते हैं। Fertilization के साथ ही ovum में cellular activities आरम्भ हो जाती हैं एवं वह तेजी से divide करने लगता है। Migration में लगने वाले इन 3-5 दिनों में ही यह लगभग 100-cell stage तक पहुँच जाता है। तेजी से बढ़ते हुए इस cell mass के लिए प्रचुर मात्रा में nutrition की भी आवश्यकता पड़ती है जो इसे tubal secretions के माध्यम से उपलब्ध होता रहता है। बाद में corpus luteum से बनने वाला progesterone जब tubal isthmus को relax करवाता है तब ही fertilized ovum, uterus में प्रवेश कर पाता है। इस समय यह blastocyst कहलाता है।

Development of trophoblasts
Uterus में पहुँचने के बाद भी blastocyst को 1-3 दिन प्रतीक्षा करनी पड़ती है। इन दिनों में uterine secretions ही blastocyst के लिए nutrition की व्यवस्था करते हैं। इसीलिए इन secretions को uterine milk भी कहते हैं। जिस प्रकार एक छोटा पौधा कुछ दिन तो पानी में जीवित रह सकता है परन्तु बड़ा पेड़ बनने के लिए उसे भूमि में रोपना आवश्यक है, ठीक उसी प्रकार बढ़ते हुए embryo के लिए यह uterine milk अधिक दिनों तक पर्याप्त नहीं हो सकता। माँ के माध्यम से अधिक भोजन प्राप्त करने के लिए blastocyst को भी uterus में implant कराना आवश्यक हो जाता है। इस के लिए blastocyst में ही एक अलग प्रकार की cell विकसित होती है जो uterine endometrium से भोजन प्राप्त करने में मदद कर सके। इसे trophoblast (tropho = भोजन) कहते हैं।

Implantation of blastocyst in uterus
यह trophoblasts तेजी से proliferate करती हैं एवं शीघ्र ही blastocyst एवं endometrium के मध्य एक multilayered structure बना लेती हैं। इनमें से endometrium के संपर्क में आने वाली outer layer की cells परस्पर fuse करके एक multinucleate mass बना लेती हैं, जिसे syncytiotrophoblast कहते हैं। Inner layer की trophoblasts, individual cell के रूप में ही रहती हैं, जिन्हें cytotrophoblasts कहते हैं। Syncytiotrophoblast ही blastocyst को endometrium में implant करवाता है। इनके द्वारा उत्पन्न proteolytic enzymes, endometrial cells को digest करके, blastocyst को इसमें implant करने में मदद करती है। Implantation के बाद यही trophoblasts, endometrial cells को digest करते हुए उनसे nutrients को imbibe करके इसे blastocyst को उपलब्ध कराते हैं। यही trophoblasts proliferate करते हुए आगे चलकर placenta का निर्माण करता है।

Placenta
जिस प्रकार पौधा रोपने के बाद, अधिक भोजन प्राप्त करने के प्रयास में उसकी जड़ें भूमि में फैलती जाती हैं, ठीक उसी प्रकार implantation के बाद trophoblast cell layer भी endometrium में फैलती हैं। सर्वप्रथम trophoblasts उंगलीनुमा संरचनायें (cords) बना कर endometrium में घुसती हैं। इसके बाद इन cords से और भी अधिक बारीक villi निकलकर चारों ओर फैलते जाते हैं जिससे इनका surface area बढ़ सके। क्रमशः इन cords एवं villi में blood capillaries grow करती जाती हैं जो endometrium से nutrition absorb करने में मदद करती हैं। दूसरी ओर इन villi के चारों ओर स्थित endometrial capillaries dilate करके sinuses का रूप ले लेती हैं। इस प्रकार fetal villi, maternal sinusoidal blood में डूबीं रहती हैं एवं उनसे nutrition प्राप्त करती हैं। Fetal heart विकसित होने के साथ इनमें इन villi में blood circulation भी आरम्भ हो जाता है। इस प्रकार fetus एवं placenta, अलग-अलग कार्य न करके एक ही अंग के रूप में कार्य करते हैं जिसे fetoplacental unit कहते हैं। Placenta द्वारा होने वाले मुख्य कार्य निम्नांकित हैं।
Supply of oxygen
Placenta के maternal blood sinuses में oxygen का partial pressure (PO2) लगभग 50 mm of Hg होता है जबकि fetal blood का PO2 लगभग 30 mm of Hg । 20 mm of Hg के इस pressure gradient से oxygen सरलता से diffuse होकर maternal circulation से fetal circulation में पहुँच जाती है। परन्तु यहाँ प्रश्न यह उठता है कि केवल 30 mm of Hg PO2 के साथ fetus का कार्य कैसे चल पाता होगा? वास्तव में इसके तीन प्रमुख कारण हैं। Mother के adult hemoglobin (HbA) के स्थान पर fetus में fetal hemoglobin (HbF) मिलता है जिसकी oxygen affinity HbA से 20-25% अधिक होती है। HbF का oxygen hemoglobin dissociation curve भी, HbA की अपेक्षा left shifted होता है। इन्हीं कारणों से, केवल 20 mm of Hg के pressure gradient पर भी, oxygen सरलता से mother से fetus में diffuse हो जाती है। Fetal hemoglobin concentration भी mother की अपेक्षा लगभग 50% अधिक होती है। इसके कारण fetal blood की oxygen carrying capacity बढ़ जाती है। यूं तो fetal circulation में CO2 concentration, maternal circulation की तुलना में अधिक होती है परन्तु यह CO2 बड़ी सरलता से fetal circulation से maternal circulation में diffuse हो जाती है। अधिक मात्रा में CO2 diffuse out होने से maternal blood और अधिक acidic हो जाता है एवं fetal blood और अधिक alkaline । Bohr effect के अनुसार यह oxygen transfer में मदद करते हैं। वास्तव में, maternal एवं fetal दोनों ओर प्रभावी होने के कारण placenta में इस Bohr effect का प्रभाव दोगुना हो जाता है जिसे double Bohr effect कहते हैं।
Drainage of CO2
यद्यपि maternal एवं fetal circulation में CO2 के partial pressure में केवल 2-3 mm of Hg का अंतर होता है परन्तु CO2 की diffusion capacity बहुत अच्छी होने के कारण यह CO2 के diffusion के लिए पर्याप्त रहती है।
Supply of nutrients
Glucose, fatty acids, ketone bodies एवं electrolytes placenta से होकर सरलता से diffuse हो जाते हैं। Growing fetus की metabolic requirement काफी अधिक होने, एवं इसीलिए glucose requirement भी काफी अधिक होने के कारण, advanced pregnancy में glucose transport के लिए simple diffusion के अतिरिक्त facilitated diffusion की भी व्यवस्था होती है।
Excretion of waste products
Fetal metabolism से उत्पन्न urea अपनी high diffusion capacity के कारण से एवं creatinine अपने feto-maternal gradient के कारण से fetal circulation से maternal circulation में diffuse हो जाते हैं।
Exchange of hormones
Gases एवं nutrients के आदान-प्रदान के अतिरिक्त, fetus एवं placenta के मध्य कुछ steroid hormones का आदान-प्रदान भी होता रहता है। Placenta में cholesterol से pregnenolone एवं progesterone का निर्माण होता है। Placenta से यह दोनों hormones fetal circulation से होते हुए fetal adrenal glands में पहुँचते हैं जहाँ इनसे glucocorticoids (cortisol एवं cortisone) तथा adrenal androgens (DHEA एवं DHEAS) का निर्माण होता है। यह adrenal androgens दोबारा placenta में पहुंचते हैं जहाँ उनसे estrogens (estriol एवं estradiol) का निर्माण किया जाता है। इसी estriol के urinary excretion से fetus के विकास का अनुमान लगाया जाता है।

Corpus luteum
जिस प्रकार किसी भूमि की देखभाल यदि बीज बोने के पूर्व ही कर ली जाये तब उससे बेहतर पैदावार होती है ठीक उसी प्रकार fertilised ovum के implantation के पूर्व ही endometrium को भी ovum के अनुरूप बना लिया जाता है। Menstrual cycle की preovulatory proliferative phase में endometrial की thickness एवं vascularity, implantation के लिए पर्याप्त नहीं होती। इसीलिए, cycle की postovulatory proliferative phase में ही यह व्यवस्थाएं आरम्भ हो जाती हैं। इनके दो उद्देश्य होते हैं। पहला, endometrium को और विकसित कराकर implantation में मदद करना और दूसरा menstrual bleeding को रोकना जिससे यह ovum, menstrual flow के साथ wash out न हो जाये। यह दोनों कार्य corpus luteum के द्वारा सम्पादित होते हैं। ovulation के पश्चात् follicle का शेष भाग corpus luteum में परिवर्तित हो जाता है। इस प्रक्रिया को luteogenesis कहते हैं। इसके दो भाग होते हैं, luteinisation एवं luteolysis ।

Luteinisation
यह प्रक्रिया LH surge एवं ovulation के साथ ही आरम्भ हो जाती है एवं cycle के 21st या 22nd day तक चलती है। इसमें theca एवं granulosa cells में lipid accumulation होने से यह क्रमशः theca lutein एवं granulosa lutein cells में बदल जाती हैं। इससे corpus luteum का आकार लगभग दोगुना (1.5 cm तक) हो जाता है। Granulosa एवं theca cells को lutein cells में परिवर्तित करने का यह कार्य LH के निर्देशन में संपन्न होता है। इसी कारण इसको luteinising hormone कहते हैं। Ovulation के पूर्व follicular fluid में कोई luteinisation inhibiting factor (पर्याप्त जानकारी प्राप्त होने के पूर्व किसी hormone को factor ही कहते हैं) इस प्रक्रिया को रोके रखता है जिसके ovulation के समय follicular fluid के साथ निकल जाने के बाद luteinisation की प्रक्रिया आरम्भ हो जाती है। Lutein cells का पीलापन, lipids के जमा होने के कारण ही होता है (lutein = yellow)। इस lipid का उपयोग lutein cells, progesterone एवं estrogen के निर्माण के लिए करती हैं। Endometrium में secretory changes, इसकी vascularity का बढ़ना एवं menstrual bleeding को रोकने के कार्य मुख्यतः corpus luteum द्वारा बनी progesterone की इस प्रचुर मात्रा द्वारा ही संपन्न होते हैं।
Fertilisation व implantation होने की दशा में corpus luteum लगभग 6 weeks तक कार्य करता है जिसके पश्चात् यह corpus luteum of pregnancy में बदल जाता है। Pregnancy में trophoblasts द्वारा बनाया गया hCG इसको 2-4 महीनों तक सक्रिय रखता है जिसके उपरान्त यह कार्य placenta द्वारा सम्हाल लिया जाता है।

Luteolysis
Ovum के fertilise न होने की दशा में corpus luteum की कोई आवश्यकता नहीं रहती। इसलिए यह घटना (involution) आरम्भ कर देता है। Ovulation के लगभग 12वें दिन तक इसके secrettory functions समाप्त हो जाते हैं एवं इसके lipids भी reabsorb कर लिये जाते हैं। इससे इसका पीला रंग हल्का होते हुए समाप्त हो जाता है। Corpus lueum अब corpus albicans (albicans = सफ़ेद) कहलाता है। अगले कुछ दिनों में यह भी apoptosis के द्वारा नष्ट कर दिया जाता है।

Hormones secreted from placenta
Human chorionic gonadotropin (hCG)
किसी बीज के अंकुरित होने के लिए सर्वाधिक महत्वपूर्ण पहलू है वह भूमि, जिसमें वह बोया गया है। ठीक इसी प्रकार, fertilised ova के implantation एवं embryo की growth के लिए भी सर्वाधिक महत्वपूर्ण पहलू एक healthy endometrium ही है। Ovulation के बाद एवं अगले menstruation के पूर्व के समय में endometrium को healthy (thick एवं vascularised) रखने का यह कार्य, leuteinizing hormone के निर्देशन में, corpus luteum से बनने वाले progesterone द्वारा किया जाता है। Ovum के fertilise न होने की स्थिति में ovulation के 7-8 दिनों तक इस कार्य को बखूबी करने के बाद corpus luteum involute करने लगता है एवं 12वें दिन तक यह corpus albicans में बदल जाता है। ऐसे में progesterone secretion के घटने से endometrium slough off करने लगती है एवं menstruation आरम्भ हो जाता है। इस प्रकार, ovum के fertilisation के बाद पहला सबसे महत्वपूर्ण कार्य हो जाता है, अगले menstruation को रोकना जिससे endometrium के साथ-साथ embryo को shed off होने से बचाया जा सके। इस महत्वपूर्ण कार्य को संपन्न करने की जिम्मेदारी hCG उठाता है।

Role of hCG in sustenance of pregnancy
hCG, एक glycoprotein hormone है जिसका निर्माण fertilized ovum की syncytial trophoblast cells द्वारा किया जाता है। इसमें alpha एवं beta दो chains होती हैं। यह alpha chain, hCG, LH, FSH एवं TSH सभी में समान होती है जिससे ये hormones (विशेषतयः hCG एवं LH), structure एवं function में काफी साम्य (homology) रखते हैं। इसीलिए, LH की भांति hCG में भी leutinising एवं luteotropic properties मिलती हैं। LH receptors के माध्यम से ही hCG भी corpus luteum को उत्तेजित करके उससे progesterone secretion जारी रखता है जो endometrium को shed off होने से बचाता है। वास्तव में hCG के निर्देशन में corpus luteum और भी अधिक तेजी से आकार में बढ़ता जाता है जिससे endometrium में पर्याप्त decidual changes उत्पन्न हो सकें जो embryo के विकास के लिए स्वस्थ आधार उपलब्ध करा सकें।
Ovulation के लगभग 8-9 दिन बाद ही, blastocyst के endometrium में implantation के तुरंत बाद, hCG का निर्माण आरम्भ हो जाता है। वास्तव में urine में इसी hCG का मिलना ही early pregnancy की पहचान का आधार है। hCG secretion first trimester के अंत (10-12 weeks) तक लगातार बढ़ता जाता है जो pregnancy के sustainence के लिए अत्यंत महत्वपूर्ण होता है। First trimester, एवं विशेष तौर पर 7th week तक, hCG तथा इसके प्रभाव में विकसित हो रहे corpus luteum में किसी भी प्रकार की गड़बड़ी से spontaneous abortion हो सकता है।
Second trimester के आरम्भ में जब placenta द्वारा estrogen एवं progesterone बनना आरम्भ हो जाते हैं तब यह घटने लगता है। Third trimester में progesterone की जब पर्याप्त मात्रा placenta द्वारा ही बनने लगती है तब hCG की अधिक आवश्यकता न रहने के कारण यह lower level पर स्थिर हो जाता है। ऐसा नहीं कि hCG केवल pregnancy में एवं केवल placenta में ही बनता है। Fetus में liver एवं kidneys, तथा adults में GIT एवं कुछ tumors भी थोड़ी मात्रा में hCG secrete करते हैं। इन tumors के लिए hCG एक अत्यंत उपयुक्त tumor marker के रूप में प्रयोग में लाया जा सकता है।

Role of hCG in development of male fetus
Sustenence of pregnancy के अतिरिक्त hCG का एक अन्य महत्वपूर्ण कार्य और भी है। तुम जानते हो कि किसी embryo में ovary का बनना एवं उसका female fetus के रूप में विकसित होना एक पूर्व निर्धारित (constitutively destined) कार्यक्रम है। केवल Y chromosome पर स्थित SRY gene की उपस्थिति ही किसी embryo में testes उत्पन्न कर सकती है। इसके बाद भी इस fetal testes से बनने वाला testosterone ही fetus में male internal एवं external genitalia का विकास कराता है। किसी male fetus में pituitary के विकसित होने से पूर्व, fetal testes से testosterone उत्पन्न करने का यह महत्वपूर्ण कार्य hCG ही कराता है। LH की ही भांति hCG भी fetal testes की interstitial cells को उत्तेजित करके उनसे testosterone उत्पन्न कराता है जो internal एवं external genitalia का विकास एवं testicular descent कराता है।

Human chorionic somatomammotropin (hCS)
Pregnancy में placenta द्वारा उत्पन्न किये जाने वाले सभी hormones में human chorionic somatomammotropin (hCS) ही सर्वाधिक मात्रा में उत्पन्न किया जाता है। इसका निर्माण भी syncytiotrophoblasts द्वारा ही होता है। Gestation के fifth week से बनना आरम्भ होकर, इसका secretion अंत तक लगातार बढ़ता ही जाता है। वास्तव में जैसे-जैसे placenta का आकार बढ़ता जाता है, इसके द्वारा बनने वाली hCS की मात्रा भी बढ़ती जाती है। इसीलिए, low hCS levels को placental insufficiency का द्योतक माना जाता है।
Gestation के दौरान इसके सही कार्य के विषय में अभी तक कोई स्पष्ट मत नहीं बन सका है। परन्तु इसकी उत्पत्ति से इसके कार्य के विषय में भी कुछ अनुमान अवश्य लगाए गए हैं। hCS, growth hormone एवं prolactin सभी एक ही common progenitor hormone (GH-PRL-HCS) से उत्पन्न होते हैं एवं इसीलिए इनमें परस्पर काफी साम्य (homology) भी है।
Growth hormone की ही भांति hCS भी protein synthesis एवं fetal growth को बढ़ता है। Prolactin की भांति hCS भी maternal breast development एवं lactation में मदद करता है। इसीलिए इसे पहले human placental lactogen (hPL) भी कहते थे। Body tissues (somato-) एवं breast tissue (mammo-) पर कार्य करने के कारण ही अब इसको human chorionic somatomammotropin कहते हैं।

Other placental hormones and their roles in pregnancy
Placental syncytiotrophoblast cells से बनने वाले hCG एवं hCS जैसे pregnancy specific hormones के अतिरिक्त कुछ अन्य hormones भी secrete होते हैं जो nonpregnant state में भी मिलते हैं। इनमें प्रमुख हैं estrogen एवं progesterone ।

Placental estrogen
Placenta estrogen एवं ovarian estrogen में एक भिन्नता होती है। जहाँ ovaries में estrogen का निर्माण आरम्भ से होता है, placenta में वह adrenal androgen के conversion से बनते हैं। यह माँ को advancing pregnancy एवं delivery के लिए तैयार करता है। Placental estrogen के कुछ pregnancy specific functions निम्नांकित हैं। Uterus के आकार में वृद्धि कराना जिससे वह बढ़ते हुए fetus को धारण कर सके। Uterine musculature की excitability बढ़ाना। इसके लिए estrogen, myometrium पर oxytocin receptors की संख्या, myometrial cells के मध्य gap junctions की संख्या एवं prostaglandins (PG) के production को बढ़ा देता है। यह PG uterine contractility को और भी अधिक बढ़ा देता है।
External genetalia एवं pelvic ligaments में वृद्धि एवं उनको और लचीला बनना जिससे वह vaginal delivery के लिए तैयार हो सकें। Breast के ductal system का proliferation कराना जिससे वह lactation के लिए तैयार हो सके।

Placental progesterone
First trimester में यह hCG के प्रभाव में corpus luteum से secrete होता है जबकि इसके बाद placenta से। यह uterus को embryo के समुचित विकास के लिए तैयार करता है एवं abortion की सम्भावना को कम करता है। Placental progesterone के कुछ pregnancy specific functions निम्नांकित हैं।
Corpus luteum से बनने वाला progesterone fallopian tube के secretions को बढ़ाना जिससे fertilized ovum को उससे nutrition मिल सके। Endometrium में decidual changes उत्पन्न कराना जिससे fertilized ovum के implantation में मदद हो एवं embryo की वृद्धि के लिए पर्याप्त nutrition उपलब्ध हो सके। Uterine contractions को inhibit कराना एवं uterus को relax करना जिससे abortion की संभावना घट सके। Estrogen के विपरीत progesterone, uterine musculature की excitability को घटाता है। इसके लिए progesterone, myometrium पर oxytocin receptors की संख्या एवं myometrial cells के मध्य gap junctions की संख्या को घटा देता है। इनके अतिरिक्त, breast के lobule एवं alveoli का विकास कराता है जिससे वह lactation के लिए तैयार हो सके।

Relaxin
Estrogen एवं progesterone के अतिरिक्त placenta से एक अन्य hormone भी बनता है जिसे relaxin कहते हैं। Estrogen की भांति यह भी delivery में सहायता करने के लिए pelvic ligaments को relax करता है एवं uterine cervix को dilate करता है।

Parturition
यूं तो pregnancy में आरम्भ के कुछ महीनों बाद ही rhythmic uterine contractions आरम्भ हो जाते हैं किन्तु यह अत्यंत weak एवं slow होते हैं। इन्हें Braxton-Hicks contractions कहते हैं। Pregnancy की अवधि बढ़ने के साथ-साथ इनकी frequency एवं strength बढ़ती जाती है। अंत में जब यह frequent एवं forceful हो जाती है तब इसकी streatching से uterine cervix dilate करने लगता है एवं fetus बाहर निकल जाता है। इन्हीं forceful uterine concentrations को labor pain कहते हैं एवं शिशु के जन्म लेने की इसी क्रिया को parturition कहते हैं। सामान्यतः ऐसा fertilisation के 270 दिन बाद या अंतिम menstrual cycle के पहले दिन के 284 दिन बाद होता है। Parturition की प्रक्रिया का आरम्भ uterine musculature की excitability बढ़ने से होता है। इसके दो मुख्य कारण हैं।

Humoral factors
Dominance of estrogen over progesterone
हम जानते हैं कि progesterone uterine contractions को घटाता है एवं estrogen इसको बढ़ाता है। Early pregnancy में placental hCG के प्रभाव में progesterone का secretion, estrogen की अपेक्षा अधिक होता है जो uterine contractions को inhibited रखता है। इसीलिए, spontaneous abortions को घटाने के लिए progesterone preperations का प्रयोग किया जाता है। यूं तो pregnancy की अवधि बढ़ने के साथ-साथ इन दोनों hormones का secretion बढ़ता है परन्तु progestrone की अपेक्षा estrogen का secretion अधिक बढ़ने से दोनों का ratio उलट जाता है। इससे pregnancy की अवधि बढ़ने के साथ-साथ uterine contractility भी बढ़ती जाती है।
Release of oxytocin
Estrogen, uterine musculature की contractility को बढ़ाता तो है परन्तु इसको आरम्भ (induce) नहीं करता। यह कार्य posterior pituitary hormone, oxytocin के द्वारा किया जाता है। Full term pregnancy के समय oxytocin secretion एवं uterine muscles पर इसके receptors की संख्या 100 गुना तक बढ़ जाती है। Uterus अथवा cervix की stretching या irritation, किसी reflex की भांति oxytocin secretion को और भी अधिक बढ़वा देते हैं। यही oxytocin, labor pains उत्पन्न करता है। Oxytocin, uterine contractions को दो प्रकार से बढ़ाता है। Uterine muscles को सीधे-सीधे उत्तेजित करके Placental decidua में PG का production बढाकर। यह PG uterine contractility को और भी अधिक बढ़ा देता है। Posterior pituitary disorder अथवा resection के बाद भी females deliver तो कर सकती हैं परन्तु oxytocin की कमी से उनमें labor की अवधि काफी बढ़ जाती है।
Mechanical factors
पुनः, estrogen uterine musculature की contractility बढ़ाता है एवं oxytocin इस contraction को आरम्भ करा सकता है। यहाँ प्रश्न यह उठता है कि oxytocin secretion के आरम्भ का कारण क्या हो सकता है? वास्तव में इसका सटीक कारण तो अज्ञात ही है पर uterine musculature के intrinsic factor एक positive feedback cycle आरम्भ कर oxytocin secretion को बढ़ाने का कार्य कर सकते हैं। आओ पहले इन mechanical factors को समझ लेते हैं। Frank Starling law के अनुसार, किसी अन्य muscle की भांति ही uterine muscle की stretching भी इसकी contractility को बढ़ाती है। Twin pregnancy में early delivery का यही मुख्य कारण है। इसके अतिरिक्त, fetal movements भी uterine contractions को बढ़ाते हैं। Uterine muscle की direct stretching की भांति ही uterine cervix की stretching अथवा irritation भी uterine contractility को बढ़ाती है।
Initiation of labor
वास्तव में एक ही uterus का भाग होते हुए भी, pregnancy में uterine body एवं cervix दो अलग-अलग अंगों की भांति व्यवहार करते हैं। Full term pregnancy के पूर्व तक, cervix अपेक्षाकृत firm एवं contracted अवस्था में रहती है जबकि uterine body अपेक्षाकृत soft रहती है एवं fetal growth के साथ-साथ dilate (expand) भी करती जाती है। इसके विपरीत delivery के पूर्व एवं इसके दौरान, cervix dilate करती जाती है एवं uterine body contract करती है। Uterus का प्रत्येक contraction, fetus को cervix की ओर धकेलता है। Full term pregnancy के पूर्व fetus का आकार छोटा होने के कारण यह cervix पर अधिक जोर नहीं डाल पाता, परन्तु पूर्णरूप से विकसित fetus क्रमशः cervix को stretch करते हुए अंत में इसमें fix हो जाता है। इस स्थिति में प्रत्येक uterine contraction, cervical stretching को और भी अधिक बढ़ाता है। एक सीमा से अधिक cervical stretching होने पर यह एक प्रकार के positive feedback reflex को आरम्भ करा देती है। Cervical stretching, uterine fundal concentration को और भी अधिक frequent एवं forceful बनाता जाता है जो fetus को cervix की और धकेलकर cervical stretching को और भी अधिक बढ़ाता है।
Cervical stretching, oxytocin secretion को भी उत्तेजित करता है जो पुनः uterine contractions को और भी बढ़ाता है। Positive feedback का यह क्रम तब तक uterine contractions को और अधिक forceful बनाता जाता है जब तक वह fetus को uterus से बाहर निकलने में सफल नहीं हो जाता। Oxytocin secretion, cervix एवं vagina को dilate भी कराता है जो fetus के expulsion में मदद करता है।
Parturition की प्रक्रिया में केवल uterine muscles ही कार्य नहीं करतीं। Abdominal muscles का reflex contraction (spinal reflex के द्वारा) एवं voluntary contraction (bearing down) भी इसमें महत्वपूर्ण योगदान देता है।
False labor
ध्यान रहे, ऐसा नहीं है कि full term में आरम्भ हुआ प्रत्येक uterine contraction, labor pain में परिवर्तित होता हुआ delivery में ही समाप्त होता है। प्रारम्भ में अनेक uterine contractions कुछ समय तक रहने के पश्चात् शांत भी हो जाते हैं। इन्हें false labor pain कहते हैं। वास्तव में यदि प्रत्येक uterine contraction, positive feedback के द्वारा अगले stronger contraction में परिवर्तित होता जाता है तभी वह final labor पैन तक पहुँच पाता है। यदि किसी कारण से uterine contractions बढ़ने के स्थान पर बीच में कमजोर पड़ने लग जाते हैं तब यह positive feedback cycle भंग हो जाती है एवं कुछ समय के लिए contractions शांत हो जाते हैं।

Effects of pregnancy on maternal endocrine system
Pregnancy में maternal metabolic load, pregnancy के पूर्व की अपेक्षा काफी अधिक बढ़ जाता है। इससे maternal endocrine system में अनेक परिवर्तन उत्पन्न होने लगते हैं। Pituitary gland
मुख्य रूप से lactotrope hyperplasia के कारण pituitary का आकार 50% तक बढ़ जाता है। Prolactin एवं CRH के secretion बढ़ जाते हैं TSH का secretion घट जाता है Placental estrogen एवं progesterone के अत्यधिक बढ़ जाने से LH एवं FSH के secretion घट जाते हैं
Thyroid gland
Pregnancy की increased metabolic demand को पूरा करने के लिए pituitary की भांति thyroid gland का आकार भी 50% तक बढ़ सकता है। Placental hCG के TSH की भांति कार्य करने के कारण T3 एवं T4 का secretion बढ़ जाता है
Parathyroid gland
Pregnancy एवं lactation में calcium की बढ़ी हुई आवश्यकता को पूरा करने के लिए parathyroid gland भी आकार में बढ़ जाती है
Adrenal gland
Glucocorticoids का secretion बढ़ जाता है जिससे fetus के लिए amino acids की उपलब्धता बढ़ाई जा सके Aldosterone का secretion भी बढ़ जाता है जिसके कारण Na एवं water retention होता है। यही gestational hypertension का भी कारण बन सकता है।