Endocrine disorders Acromegaly
Acromegaly एक multisystem disorder है जो शरीर में growth factors, जैसे growth hormone (GH) एवं insulin like growth factor-1 (IGF-1), के लम्बे समय तक बढ़े रहने (chronic hypersecretion) से होता है। Acromegaly शब्द का अर्थ है शरीर के terminal parts का आकार में बढ़ जाना (acral=terminal; megaly=enlargement)। इस रोग में शरीर के अंतिम छोर जैसे हाथ-पैरों की उंगलियां, या अन्य जो भाग निकले हुए हैं जैसे नाक, कान, होंठ, भौंहें इत्यादि, वह आकार में सामान्य से अधिक बढ़ जाते हैं।

Etiology
Somatotrope adenoma (95%) - Acromegaly का सर्वप्रमुख कारण GH secreting pituitary adenoma ही होता है। क्योंकि GH, somatotropes से उत्पन्न होता है इसीलिए इसको somatotrope adenoma भी कहते हैं।
Somatomammotrope adenoma - हम जानते हैं कि GH एवं prolactin उत्पन्न करने वाली cells एक ही progenitor cell, somatomammotrope, से विकसित होती हैं। Acromegaly के कुछ cases, somatotropes से उत्पन्न न होकर सीधे somatomammotropes से ही उत्पन्न हो जाते हैं। इन्हें somatomammotrope adenoma कहते हैं। इनमें GH एवं prolactin, दोनों के स्तर बढे हुए मिलते हैं।
Somatotrope and lactotrope mixed adenoma - इनके अतिरिक्त, कभी-कभी tumor में somatotropes एवं lactotropes दोनों प्रकार की cells बढ़ने लगती हैं। इन्हें mixed tumor कहते हैं। Somatomammotrope adenoma की भांति mixed tumor में भी GH एवं prolactin दोनों के स्तर बढे हुए मिलते हैं।
Ectopic GHRH or GH producing tumor - कुछ rare cases में acromegaly का कारण pituitary में न होकर extrapituitary GH अथवा GH releasing hormone (GHRH) production भी हो सकता है।
Multiple endocrine neoplasia-1 (MEN-1) - जहाँ acromegaly के अन्य कारण sporadic होते हैं वहीँ यह एक familial syndrome है।

Morphology and histology
Staining के आधार पर anterior pituitary की cells तीन प्रकार की हो सकती हैं। Eosin से stain होने वाली eosinophilic अथवा acidophilic cells जैसे somatotropes एवं lactotropes । Staining के आधार पर GH producing adenomas, acidophilic adenomas होते हैं।
Methylene blue से stain होने वाली basophilic cells जैसे corticotropes, gonadotropes एवं thyrotropes एवं उपरोक्त दोनों से stain न होने वाली chromophobe cells Pituitary cells की यह staining उनमें उपस्थित hormone containing secretory granules के कारण होती है। Granules के आधार पर यह tumor पुनःदो प्रकार के हो सकते हैं।
Large, densely granulated cell tumors - यह धीरे-धीरे बढ़ती हैं एवं इसीलिए यह middle age में लक्षण उत्पन्न करती हैं। धीमे बढ़ने के कारण इनके granules भी आकार में बड़े होते जाते हैं।
Small, sparsely granulated cell tumors - यह तेजी से बढ़ती हैं। इसीलिए इनके granules बड़े नहीं हो पाते एवं यह अपेक्षाकृत कम उम्र में ही लक्षण उत्पन्न करने लगती हैं। आकार के आधार पर pituitary tumors दो प्रकार के हो सकते हैं। Microadenoma (<10 mm) एवं macroadenoma (>10 mm)। GH excess से शारीरिक लक्षण उत्पन्न होने में अनेक वर्षों (यहाँ तक कि दशकों) का समय लग सकता है (विशेषतयः large, densely granulated cell tumors के द्वारा)। इसके कारण somatotrope adenomas, बिना पहचान में आये वर्षों तक बढ़ते रहते हैं एवं अधिकतर large, macroadenoma के रूप में प्रकट होते हैं।

Clinical features
Acromegaly के लक्षणों को मुख्यतः तीन भागों में बांटा जा सकता है।
Features due to tumor mass effect - Tumor के mass effect से उत्पन्न होने वाले लक्षण, सभी pituitary mass lesion के समान ही होते हैं। Acromegaly से प्रभावित अधिकाँश व्यक्तियों में tumor के large (>10 mm; macroadenoma) होने के कारण, mass effect से उत्पन्न होने वाले लक्षण भी विशेष रूप से अधिक मिलते हैं। इनमें headache, visual field defects एवं cranial nerve palsies प्रमुख हैं।
Features due to hypersomatotropism - GH (एवं IGF-1) excess को सम्मिलित रूप से hypersomatotropism भी कहते हैं। इनसे उत्पन्न होने वाले लक्षणों की चर्चा हम विस्तार से करेंगें।
Features due to concomitant hyperprolactinemia - Mixed tumor के cases में prolactin के बढ़ने से उत्पन्न होने वाले लक्षणों में menstrual irregularities, galactorrhea एवं loss of libido प्रमुख हैं।
Clinical manifestations of hypersomatotropism
GH excess से होने वाले लक्षण, prepubertal growing phase में एवं adult nongrowing phase में भिन्न-भिन्न होते हैं। हम जानते हैं कि किसी long bones की लम्बाई केवल pubertal development के पूर्ण होने के पूर्व ही बढ़ सकती है। Pubertal development के पूर्ण होने के साथ, long bones की epiphyses इनकी diaphyses से fuse हो जाती हैं जिससे long bone का लम्बाई में बढ़ना बंद हो जाता है। Hypersomatotropism का आरम्भ pubertal development के पूर्व हुआ है अथवा बाद में, इसके आधार पर इसके लक्षण भी भिन्न-भिन्न होते हैं।
Prepubertal onset of hypersomatotropism - यदि GH excess, puberty के पूर्व ही आरम्भ हो जाता है तब यह प्रभावित व्यक्ति की लम्बाई को अत्यधिक रूप से बढ़ा सकता है। इसे gigantism कहते हैं।
Postpubertal onset of hypersomatotropism - इसके विपरीत, यदि GH, puberty के कुछ समय पश्चात् बढ़ना आरम्भ होता है तब GH के बढ़े होने पर भी bone का लम्बाई में बढ़ पाना संभव नहीं होता। ऐसे में यह long bones लम्बाई में न बढ़कर चौड़ाई एवं मोटाई में बढ़ती है। इससे शरीर की विभिन्न bones असामान्य रूप से मोटी हो जाती हैं। Bones के अतिरिक्त GH, soft tissues की growth को भी बढ़ाता है। Bones एवं soft tissues के बढ़ने से ही adult onset acromegaly में चेहरे, हाथ एवं पैरों में coarsening के लक्षण उत्पन्न होते हैं।
आइये उपरोक्त दोनों प्रकार के लक्षणों को विस्तार से समझते हैं।
Gigantism
असामान्य रूप से लम्बाई के बढ़ने को gigantism कहते हैं। परन्तु इसका भी कोई निश्चित मापदंड अवश्य होना चाहिए। इसके लिए रोगी की लम्बाई की तुलना उसी ethnic population के growth chart से करते हैं। किसी रोगी की लम्बाई, उसी उम्र की mean height के +3 SD या उससे अधिक होने पर, gigantism कहलाती है।
Familial tall stature की सम्भावना को दूर करने के लिए इस लम्बाई की तुलना mean adjusted parental height से की जाती है। इसके लिए माता एवं पिता की लम्बाई के औसत में लड़के के लिए 6.5 cm जोड़ दिया जाता है एवं लड़की के लिए 6.5 cm घटा दिया जाता है। इस प्रकार, यदि माता एवं पिता की लम्बाई क्रमशः 160 cm एवं 170 cm हो (औसत = 165 cm) तब लड़के के लिए mean parental height 165+6.5=171.5 cm होगी एवं लड़की के लिए 165-6.5=158.5 cm होगी। ध्यान रहे, यह केवल एक अनुमान है एवं सामान्यतः वास्तविक लम्बाई इस गणना से निकाली गयी लम्बाई से 5 cm कम अथवा अधिक हो सकती है। यदि किसी लड़के अथवा लड़की की लम्बाई उसकी mean adjusted parental height के +2 SD या उससे अधिक हो तब भी उसे gigantism कहा जाता है।

Acromegaly
Hypersomatotropism के लक्षणों को भी दो भागों में बांटा जा सकता है, इसका soft tissue growth पर प्रभाव एवं इसके metabolic प्रभाव। इन दोनों के ही अत्यंत धीमे बढ़ने के कारण अधिकतर tumor बनने के आरम्भ होने एवं इसकी diagnosis के मध्य 5-10 वर्षों का समय व्यतीत हो जाता है।
Clinical features arising from soft tissue growth Face
Skull bones के बढ़ने से skull का आकार बढ़ जाता है जिससे बड़े आकार की hat का प्रयोग करना पड़ता है;
Frontal bone अधिक उभर आती है जिसे frontal bossing कहते हैं;
Frontal sinus के बड़े होने से supraorbital bridge अधिक उभर आता है;
Nasal cartilage की hypertrophy से nose broad हो जाती है;
Paranasal sinuses भी बड़े होकर उभर आते हैं;
Ear cartilage की hypertrophy होने से pinna का आकर बड़ा हो जाता है;
Lips अधिक मोटे एवं fleshy हो जाते हैं;
Lower jaw आगे निकल आता है (prognathism) जो बगल से आसानी से दिखाई देता है; Teeth - इससे दांतो की निचली पंक्ति, ऊपरी पंक्ति से आगे निकल आती है, जिसे bite print से पहचाना जा सकता है;
Tongue भी मोटी एवं fleshy हो जाती है (macroglossia); आकार में बड़ी होती जीभ दाँतों को बाहर की ओर ढकेलती है जिससे दांत (विशेषरूप से इनकी निचली पंक्ति) बाहर की ओर निकलने लगते हैं (splaying of teeth) एवं दो दांतों के मध्य का स्थान बढ़ जाता है; बढ़ती हुई जीभ पर दांतों के निशान भी दिखने लगते हैं;
Laryngeal cartilage भी नाक एवं कान के cartilage की भांति ही hypertrophy के कारण बढ़ने लगता है जिससे larynx भी अधिक उभर आता है। Laryngeal hypertrophy एवं paranasal sinuses के बढ़ जाने से आवाज भारी होने लगती है (sonorous voice)। Hands
Soft tissues की hypertrophy से हाथ बड़े एवं भारी लगने लगते हैं। Postpubertal onset की hypersomatotropism में उँगलियों की लम्बाई तो नहीं बढ़ती परन्तु वह मोटाई में बढ़ती जाती हैं। इस प्रकार हाथ पहले से अधिक चौड़ा एवं भारी हो जाता है जिसे spade (फावड़ा या बेलचा) like hand कहते हैं। इससे अंगूठी एवं कंगन का आकार भी बढ़ाना पड़ता है क्योंकि पुराने गहने अब हाथ में नहीं चढ़ पाते।
Feet
Soft tissues की hypertrophy से पैर भी बड़े एवं भारी हो जाते हैं। इससे जूते का आकार बड़ा होता जाता है।
Skin and subcutaneous tissue
Acromegaly में glycosaminoglycan एवं collagen का निर्माण बढ़ जाता है जो soft tissues की intercellular space में जमा होकर matrix का volume बढ़ा देता है। यही soft tissue enlargement का प्रमुख कारण बनता है।
Neck में दो प्रमुख लक्षण मिल सकते हैं।
Acanthosis nigricans अर्थात hyperpigmented, hyperkeratotic, velvety skin जो epidermis की stratum spinosum layer की thickening से उत्पन्न होती यही एवं insulin resistance को दर्शाती है।
Skin tags अर्थात गर्दन की त्वचा पर मस्से जिनको GIT malignancy का skin marker माना जाता है।
Sweat and sebaceous glands Sweat glands की hypertrophy से sweating बढ़ जाती है जिसे hyperhydrosis कहते हैं। इसके कारण हाथ व पैरों की त्वचा नम रहती है।
Sebaceous glands की hypertrophy से sebum का secretion बढ़ जाता है जिससे चेहरे की त्वचा oily हो जाती है एवं acne की सम्भावना बढ़ जाती है।
ध्यान रहे, sebaceous glands, hair follicle के साथ ही सम्बद्ध रहती हैं जिसे pilosebaceous unit कहते हैं। इसीलिए, acromegaly में hair growth भी बढ़ जाती है जो महिलाओं में hirsutism के रूप में प्र्रकट हो सकती है।
Joints
Joint involvement, acromegaly में मिलने वाली एक अत्यंत महत्वपूर्ण morbidity है जिससे लगभग 70% रोगी प्रभावित होते हैं। इनमें विशेष तथ्य यह है कि एक बार आरम्भ होने के पश्चात् यह acromegaly के सफल उपचार के पश्चात् भी पूर्णरूप से ठीक नहीं होते। Joint cartilages में भी नाक, कान एवं गले के cartilages की भांति ही hypertrophy मिलती है। इससे joints का अाकार बढ़ जाता है जिससे उनमें malalignment होने लगता है। वजन बढ़ने एवं malalignment से इन cartilages में degeneration, microfracture एवं fissures आरम्भ हो जाते हैं।
Knee, hip एवं lumbosacral joints ही शरीर के प्रमुख weight bearing joints हैं एवं इसीलिए यही प्रमुख रूप से प्रभावित होते हैं। इनके अतिरिक्त, ankle, shoulder एवं elbow में भी arthritis के लक्षण उत्पन्न हो सकते हैं। Vertebrae के ऊपरी एवं निचले सिरों पर नुकीले bony spur निकल आते हैं जिन्हें osteophytes कहते हैं। इनके अतिरिक्त intervertebral cartilages की hypertrophy से spine की आकृति बदल कर dorsal kyphosis उत्पन्न कर सकती है। Periarticular fibrous tissue एवं ligaments की thickening एवं इसके उपरांत होने वाले calcification से joint stiffness एवं deformities उत्पन्न होने लगती हैं।
Nervous system
Acromegaly में nerves मुख्यतः दो प्रकार से प्रभावित हो सकती हैं।
Symmetrical peripheral neuropathy के रूप में जिसमें हाथ एवं पैरों में paresthesias हो सकते हैं, एवं
Entrapment neuropathy के रूप में जिसमें soft tissue hypertrophy एवं fibrous tissue thickening के कारण किसी संकरे स्थान से निकलने वाली nerves पर दबाव पड़ता है। हाथों में carpal tunnel एवं पैरों में tarsal tunnel syndrome इनमें प्रमुख हैं।
Muscular system
Muscular pain, muscular cramps एवं proximal myopathy इसके कुछ प्रमुख लक्षण हैं।
Organs
Chronic hypersomatotropism से body organs का आकार भी बढ़ जाता है (visceromegaly)। इनमें larynx, salivary glands, thyroid, heart, liver, spleen प्रमुख हैं।
CVS
Acromegaly के लगभग 50% cases में systemic hypertension मिलता है। इसके 50% cases में ही left ventricular (LV) hypertrophy भी मिलती है। Myocardial hypertrophy एवं interstitial fibrosis के कारण LV diastolic dysfunction भी मिलता है।
LV hypertrophy एवं LV diastolic dysfunction के मिश्रित प्रभाव से प्रारम्भ में रोगी में hypertrophic cardiomyopathy के लक्षण मिलते हैं जो समय के साथ LV functions के घटते जाने से dilated cardiomyopathy में बदलते जाते हैं।
Systemic hypertension एवं LV hypertrophy के कारण myocardial oxygen demand के बढ़ जाने से ECG abnormalities एवं angina की सम्भावना बढ़ जाती है। इनके अतिरिक्त arrhythmias एवं conduction disturbances भी उत्पन्न हो सकते हैं।
Respiratory system
Obstructive airway disease - Prognathism, thick lips, macroglossia, hypertrophied nasal structures, hypertrophied laryngeal mucosa, vocal cord fixation tracheal cartilage hypertrophy and calcification यह सभी कारण airways को संकरा बनाकर airflow में बाधा डालते हैं। यह snoring, sleep apnea एवं daytime sleep (narcolepsy) के रूप में प्रकट हो सकता है।
Endocrine and metabolic effects
Hyperprolactinemia - लगभग 30% cases में serum prolactin 100 microgram/L तक बढ़ा हुआ मिल सकता है। इनमें से कुछ लोगों को galactorrhea भी हो सकता है। Hyperprolactinemia का कारण adenoma में lactotropes के सम्मिलित होने से भी हो सकता है एवं macroadenoma के कारण stalk compression होने से भी हो सकता है।
Hypogonadism - Macroadenoma से pituitary पर दबाव पड़ने से pituitary के अन्य hormones का secretion घट जाता है। इनमें प्रमुख है gonadotropins की कमी। यह महिलाओं में amenorrhea एवं पुरुषों में impotence के रूप में प्रकट होता है।
Glucose intolerance - GH एक counterregulatory hormone है जो insulin sensitivity को घटाता है। इससे glucose intolerance एवं type 2 diabetes दोनों उत्पन्न हो सकते हैं। इनके अतिरिक्त, कुछ cases में adrenal dysfunction भी मिल सकता है।
Thyroid disorders- अन्य organs की भांति acromegaly में thyroid gland भी आकार में बढ़ी मिल सकती है। यह thyromegaly, diffuse अथवा nodular किसी भी प्रकार की हो सकती है। Acromegaly, MEN-1 (multiple endocrine neoplasia type 1) का भाग भी हो सकता है। ऐसे में इसके साथ MEN-1 के अन्य घटक जैसे hyperparathyroidism, hypercalcemia एवं hypercalciuria भी मिल सकते हैं।
Hyperparathyroidism के बिना भी hypercalcemia एवं hypercalciuria मिल सकते हैं।
Hypertriglyceridemia - यह acromegaly के साथ CAD की सम्भावना को और भी बढ़ा देता है।
Mortality

Acromegaly में mortality rate, सामान्य से लगभग 1.7 गुना अधिक होती है। GH level 2.5 microg/L से अधिक होना ही mortality को अनेक गुना बढ़ा देता है। इसमें मुख्य योगदान CAD, obstructive airway disease, CVA एवं diabetes का होता है। इनके अतिरिक्त, acromegaly के साथ कुछ malignancies की सम्भावना भी बढ़ जाती है जिनमें सर्वप्रमुख है colonic carcinomas । Neck पर मिलने वाले skin tags को भी इन्हीं का clinical marker माना जाता है।

Diagnosis
Acromegaly की diagnosis के दो मुख्य अंग हैं। यह निश्चित करना कि लक्षण GH excess से ही उत्पन्न हो रहे हैं एवं GH excess की निश्चितता के बाद यह पता लगाना कि इस GH excess का कारण क्या है अर्थात GH producing tumor कहाँ है एवं कितना बड़ा है। Diagnosing hypersomatotropism
Endocrine disorders की diagnosis का एक मूल सिद्धांत है, यदि किसी hormone के hypofunctioning की जांच करनी हो तब उसे stimulate करके देखते हैं कि वह सामान्य स्तर तक पहुँच पा रहा है अथवा नहीं। इसके विपरीत, यदि hyperfunctioning की जांच करनी हो तब उस hormone को suppress करके देखते हैं कि उसका स्तर सामान्य से कम जा पा रहा है अथवा नहीं। Acromegaly की diagnosis के लिए भी इसी सिद्धांत का उपयोग किया जाता है।
Growth hormone - GH suppression के लिए glucose का प्रयोग किया जाता है। सामान्यतयः 75 gm glucose के एक घंटे बाद प्रचलित assays में GH का स्तर 1.0 ng/ml से कम एवं ultrasensitive assays में 0.4 ng/ml से कम हो जाना चाहिए। 75 gm glucose के पश्चात्, GH का स्तर 2.0 ng/ml से अधिक रहना, hypersomatotropism (acromegaly) का परिचायक होता है।
IGF-1 - हम जानते हैं कि GH अपने अधिकाँश कार्य IGF-1 के माध्यम से करवाता है। Acromegaly में GH के साथ-साथ IGF-1 का स्तर भी बढ़ जाता है। अतः IGF-1 को एक प्रकार से GH secretion का circulatory marker माना जा सकता है। IGF-1 के विषय में एक विशेष तथ्य यह है कि इसके स्तर, acromegaly की activity से सम्बंधित होते हैं। IGF-1 का स्तर बढ़े होने का अर्थ है कि disease active है जबकि इसके कम हो जाने का अर्थ है कि अब disease inactive हो चुकी है। वास्तव में acromegaly के कुछ cases में काफी लम्बे समय के पश्चात् tumor cells स्वतः ही निष्क्रिय होकर hormone secretion बंद कर देती हैं। इसे burnt out acromegaly कहते हैं। ध्यान रहे, IGF-1 का स्तर pubertal growth spurt के समय एवं pregnancy में भी बढ़ जाता है। Diagnosing cause of hypersomatotropism
क्योंकि 95% cases में GH excess का कारण pituitary adenoma ही होता है अतः, इसका कारण जानने के लिए सर्वप्रथम pituitary imaging पर ही ध्यान केंद्रित करते हैं। Pituitary imaging के तीन उद्देश्य होते हैं, tumor की स्थिति कहाँ है, tumor का आकार क्या है एवं sella के बाहर tumor कहां कहाँ फैला है एवं किन-किन structures को दबा रहा है।
Macroadenoma को तो CT scan में भी सरलता से देखा जा सकता है परन्तु microadenoma पहचानने के लिए gadolinium enhanced MRI बेहतर रहता है। Microadenoma पहचानने के लिए आवश्यक है कि यह जांचें, sella एवं parasellar region की अत्यंत पतली (2 mm) slices में की जाएँ क्योंकि अधिक दूरी पर रखे गए cut sections से microadenoma के छूटने की सम्भावना बढ़ जाती है।
Pituitary में adenoma न मिलने की स्थिति में thoracic एवं abdominal CT scan के द्वारा ectopic GH या GHRH secretion के स्रोत को ढूंढना चाहिए।

Management
Goals - Acromegaly के management के दौरान हमारे निम्नांकित लक्ष्य होने चाहियें। Pituitary से adenoma हट सके GH एवं IGF-1 के स्तर सामान्य हो सकें - Postglucose GH <1 microgram/L Hypersomatotropism के दुष्परिणाम ठीक हो सकें Pituitary के अन्य hormones के स्तर सामान्य आ सकें

Surgical management
Route - अधिकाँश cases में pituitary adenoma को transsphenoidal route से निकाला जा सकता है परन्तु suprasellar अथवा parasellar extension होने पर transcranial route से जाने की आवश्यकता पड़ सकती है।
Rate of remission - Microadenoma के लगभग 90% cases, TSS के बाद remission में चले जाते हैं जबकि macroadenoma में ऐसा केवल 50% cases में ही हो पाता है। इसीलिए, surgery की सफलता का आकलन करने के लिए surgery के 12 weeks के पश्चात् serum GH level की जांच एवं pituitary imaging पुनः की जाती है।
Postoperative complications - Surgery के पश्चात् भी अनेक cases में अन्य pituitary hormones अपनी सामान्य अवस्था में नहीं आ पाते। बल्कि macroadenoma निकालने के पश्चात् तो कुछ cases में hypopituitarism की सम्भावना और भी अधिक बढ़ जाती है। इसीलिए, surgery के 6 weeks पश्चात् pituitary hormones का evaluation कर स्थिति का पुनः आकलन किया जाता है।
इसके अतिरिक्त, intra या extrasellar hemorrhage, sellar floor में leakge से CSF rhinorrhea अथवा meningitis, pituitary surgery के कुछ अन्य postoperative complications हो सकते हैं। I

Radiation therapy
Indications
यदि systemic complications के कारण सर्जरी कर पाना संभव न हो Very large tumor एवं इसके extrasellar extension होने पर surgery के पूर्व tumor की debulking के लिए Very large tumor एवं इसके extrasellar extension होने पर surgery के पश्चात् remnant tumor के suppression के लिए
Primary radiation therapy - के रूप में क्योंकि यह स्वयं भी लगभग 70% cases में remission उत्पन्न कर सकता है। यहाँ यह ध्यान रखना आवश्यक है कि radiation का प्रभाव आने में अनेक वर्षों का समय लग सकता है।
यह अनेक प्रकार से किया जा सकता है।
Conventional external deep xray therapy
Heavy particle अथवा proton beam therapy
Gamma knife stereotactic radiosurgery
Complications of radiotherapy - प्रथम दोनों विधियों से radiation को अधिक केंद्रित कर पाना संभव नहीं होता जिससे tumor tissue के अतिरिक्त, सामान्य pituitary cells भी radiation से क्षतिग्रस्त होती हैं। Radiation therapy प्राप्त करने वाले लगभग 50% व्यक्ति में 10 वर्षों में hypopituitarism उत्पन्न हो जाता है। Gamma knife द्वारा stereotactic radiosurgery से radiations को अधिक सफलता पूर्वक tumor tissue पर ही केंद्रित किये जा सकने के कारण hypopituitarism की सम्भावना कम हो जाती है।
Hypopituitarism के अतिरिक्त, radiotherapy से local hemorrhage, अत्यधिक hemorrhage से pituitary gland की ischemic necrosis हो जाना (pituitary apoplexy), optic nerve damage अथवा अन्य cranial nerves palsies इसके अन्य complications हो सकते हैं। Medical management
Indications
बहुत बड़े एवं extrasellar extension वाले macroadenoma में surgery के पूर्व debulking के लिए
Surgery के पश्चात् remnant tumor के suppression के लिए Radiation के पश्चात् इसके प्रभाव उत्पन्न होने के मध्य के समय के लिए, अथवा किसी भी कारण से surgical अथवा radiation therapy न दिए जा पाने पर Medical therapy देते समय यह आवश्यक है कि समय-समय पर serum IGF-1 की जांच के द्वारा इसके प्रभा का आकलन करते रहा जाए। शरीर पर hypersomatotropism के प्रभाव को घटाने के लिए दो विधियां प्रयोग में लायी जा सकती हैं। GH secretion को घटाया जाये अथवा, GH के प्रभाव को कम किया जाए। ऐसा निम्नांकित drugs के द्वारा किया जा सकता है।
Dopamine agonists - हम जानते हैं कि acromegaly के कुछ cases में GH के साथ-साथ prolactin secretion भी बढ़ा हुआ मिलता है। इन cases में dopamine agonists का प्रयोग, prolactin के साथ-साथ GH secretion को घटाने में सहायक होता है। इसके अतिरिक्त, जिन cases में prolactin secretion न भी बढ़ा हो उनमें से 40% में भी, dopamine agonists के द्वारा GH secretion को घटाने में सफलता प्राप्त की जा सकती है।
इस कार्य के लिए पूर्व में bromocriptin का प्रयोग किया जाता था। परन्तु इसकी adverse drug reactions (nausea, vomiting, headache, giddiness, nasal stuffiness एवं postural hypotension के कारण अब इसका प्रयोग बहुत कम हो गया है। Bromocriptin की तुलना में cabergoline अधिक प्रभावी है एवं इसके side effects (headache एवं dizziness) भी काफी कम हैं।
Somatostatin receptor ligands (SRL) - Octrotide, somatostatin receptors पर लगकर, somatostatin की ही भांति GH secretion को घटाता है। परन्तु short half life के कारण इसको दिन में तीन बार subcutaneous injection अथवा continuous infusion के रूप में देना पड़ता है। Octrotide का long acting release (LAR) analogue (20 mg IM monthly), lanreotide (90 mg IM monthly) एवं pasireotide (20-40 mg IM monthly) के depot injections इस दृष्टि से अधिक सुविधाजनक एवं लाभदायक हैं। परन्तु केवल 50% cases में ही यह biochemical improvement या tumor shrinkage करा पाने में सफल हो पाते हैं। SRL, gall bladder contractions को भी घटाते हैं जिसके कारण cholelithiasis की सम्भावना बढ़ जाती है। इसके अतिरिक्त, abdominal pain, flatulance एवं diarrhea इनके common side effects हैं।
GH receptor antagonists - Pegvisomant, GH receptors का competetive antagonist है। यह GH receptors के dimerisation को रोकता है जिससे postreceptor signaling रुक जाती है। इस प्रकार यह GH secretion के बढ़े रहने पर भी उसके प्रभाव को उत्पन्न नहीं होने देता। ध्यान रहें pegvisomant (10-40 mg sc daily) केवल GH के प्रभाव को कम कराता है, यह tumor के आकार को कम नहीं करा पाता।
Combination therapy - SRL या dopamine agonists को monotherapy के रूप में प्रयोग करने में केवल 40% cases में ही अपेक्षित biochemical response मिल पाता है। SRL का dopamine agonists अथवा SRL का GH receptor antagonists के साथ combination, इनकी monotherapy से अधिक लाभदायक होता है।

Growth retardation
यह अनेक कारणों से उत्पन्न हो सकता है।
Disorders of GH/IGF-1 axis
1. GH deficiency
Hypothalamus - Congenital or acquired
Pituitary - Congenital [Combined pituitary hormone deficiency (CPHD) or Isolated
GH deficiency (IGHD)] or Acquired - [Craniopharyngioma and other tumors]
2. GH insensitivity
Disorders of IGF-1 or IGF-1 signaling
Disorders out of GH/IGF-1 axis
Nutritional disorders
Chronic systemic disorders
Other endocrine disorders
Chromosomal disorders
Disorders of bones and cartilages (osteochodrodysplasia)
Small for gestational age baby (SGA)
Maternal disorders
3. Idiopathic short stature (ISS)

Congenital hypopituitarism
इसमें pituitary में तीन प्रमुख लक्षण मिल सकते हैं।
Hypoplastic anterior pituitary
Ectopic posterior pituitary
Abnormal pituitary stalk
Anencephaly, breech delivery, birth trauma अथवा neonatal asphyxia में congenital hypopituitarism की सम्भावना बढ़ जाती है।
PITX2 एवं SOX2 (sex determining region of Y, box 2) genes, pituitary gland के विकास में अत्यंत महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं। इनकी गड़बड़ियों से pituitary का विकास बाधित होता है जो complete hypopituitarism अथवा isolated pituitary hormone deficiencies के रूप में प्रकट हो सकता है।

Congenital hypothalamic insufficiencies
Holoprosencephaly में embryonic forebrain, midline में विकसित नहीं हो पाता। इसमें midline facial structures की गड़बड़ियां मिलती हैं जैसे orbits का अत्यधिक पास-पास होना या एक में मिल जाना (cyclopia) या सामान्य से दूर-दूर होना (hypertelorism); nasal septum का न बनना; lip या palate में cleft का होना; दो के स्थान पर एक ही central incisor teeth का होना इत्यादि।
Septo-optic dysplasia में brain में septum pellucidum अथवा corpus callosum एवं nerves में optic nerve अथवा optic chiasma की agenesis अथवा hypoplasia हो सकता है। ऐसे बच्चों में pendular अथवा rotatory nystagmus मिल सकता है।

Isolated GHD
GH की genes chromosome 17 पर स्थित होती है। इनमें GH1, adult GH एवं human placental lactogen (hPL) का निर्माण कराती है जबकि GH2 placental GH का। GH एवं GHRH genes की गड़बड़ियों से isolated GH deficiency उत्पन्न हो सकती है।

GH insensitivity or primary IGF-1 deficiency or Laron syndrome
Etiology
यह growth hormone receptor gene के mutation से होने वाला एक rare autosomal recessive hereditary disorder हैं जो GH के कार्य न करने के कारण marked short stature के रूप में प्रकट होता है। यह अधिकतर middle eastern countries में मिलता है जहाँ इससे प्रभावित अधिकाँश बच्चे consanguinous families में उत्पन्न होते हैं।
Pathogenesis
नाम के अनुरूप GH insensitivity में GH secretion के सामान्य होते हुए भी वह कार्य नहीं कर पाता जो growth failure एवं short stature के रूप में प्रकट होता है। हम जानते हैं कि GH अपने अधिकाँश प्रभाव IGF-1 के माध्यम से उत्पन्न करता है। इसके लिए सर्वप्रथम GH, liver पर स्थित GHR पर कार्य करते हुए तीन प्रकार की proteins उत्पन्न करता है, IGF-1, IGF binding protein-3 (IGFBP-3) एवं acid labile subunit (ALS) । यह तीनों परस्पर मिलकर एक complex बनाती हैं जो circulation में IGF-1 के storehouse के रूप में कार्य करता है। यह complex क्रमशः proteolysis के द्वारा IGF-1 release करता रहता है जो GH के कार्यों को संपन्न कराता है। GH receptor या ALS genes में mutation होने की स्थिति में IGF-1 का निर्माण नहीं हो पाता जिससे GH के होते हुए भी लम्बाई नहीं बढ़ती। IGF-1 उत्पन्न कराने के प्रयास में GH secretion क्रमशः बढ़ते हुए सामान्य से अधिक भी पहुँच जाता है।
Clinical features
GH insensitivity से उत्पन्न growth failure, fetal life से ही प्रारम्भ हो जाता है। इससे newborn की length -4 से -10 SD तक कम हो सकती है।
Growth retardation के अतिरिक्त अन्य clinical features लगभग isolated GH deficiency के समान ही होते हैं। इनमें प्रमुख हैं, head circumference क कम होना, forehead का आगे उभरा होना, face एवं chin का छोटा होना, saddle के समान चपटी नाक, हाथों एवं पैरों का छोटा होना (short extremities, acromicria), abnormal upper to lower body ratio एवं small genitalia इत्यादि। उम्र के साथ growth retardation और अधिक स्पष्ट होता जाता है।
Puberty देर से आरम्भ होती है परन्तु वयस्क होने पर sexual functions सामान्य होते हैं। Head circumference के कम रहने पर brain size भी छोटा रहता है जिससे IQ की कमी हो सकती है।
Height gain में रुकावट एवं weight gain के सामान्य रहने से बच्चों का वजन बढ़ता जाता है। इस obesity से insulin resistance एवं hyperinsulinemia उत्पन्न हो सकते हैं जिससे समय के साथ dyslipidemia एवं type 2 diabetes तक हो सकती है। इसके बाद भी इनमें अनेक बच्चों में symptomatic अथवा asymptomatic hypoglycemia मिल सकता है।
Diagnosis
Serum GH level high
Low to undetectable serum IGF-1
Treatment
स्वाभाविक रूप से GH insensitivity होने के कारण इनमें GH therapy से कोई लाभ नहीं मिलता है। Recombinant IGF-1 administration ही इसका एकमात्र उपचार है। Pubertal development के पूर्ण होने एवं लम्बाई में वृद्धि पाने के पश्चात् इसे बंद किया जा सकता है। IGF-1 therapy का मुख्य side effect है hypoglycemia। अप्रत्याशित रूप से GH insensitivity से प्रभावित बच्चों में बिना IGF-1 therapy के भी hypoglycemia की सम्भावना काफी अधिक होती है। इस प्रकार hypoglycemia, primary IGF-1 insufficiency एवं IGF-1 therpay दोनों में मिलता है।

Growth hormone deficiency
किसी नवजात शिशु में hypoglycemia, prolonged jaundice, microphallus या midline facial abnormalities का होना या traumatic delivery की history मिलना तथा किसी बच्चे में head injury, CNS infection, CNS irradiation, consanguity की history मिलना अथवा परिवार में किसी अन्य में GHD का होना इस सम्भावना को बढ़ा देता है कि short stature से प्रभावित उस बच्चे में growth hormone deficiency हो।
Clinical features
सामान्यतयः सभी माता-पिता अपने बच्चे को लम्बा एवं स्वस्थ देखना चाहते हैं। अक्सर उनके अनुसार उनका बच्चा ठीक प्रकार से बढ़ता हुआ प्रतीत नहीं होता। इसीलिए, यह सुनिश्चित करने की आवश्यकता होती है कि बच्चा वास्तव में short है अथवा नहीं। इसके लिए सर्वप्रथम बच्चे की height ठीक प्रकार से नापनी चाहिए एवं इसकी तुलना उसी socioeconomic group के अन्य बच्चों के height chart से करनी चाहिए। Height के 3rd centile से कम होने पर ही इसे short stature माना जाता है जिसके लिए अन्य जांचों की आवश्यक पड़ती है। कभी-कभी केवल एक बार नापी गयी height से ही यह अनुमान लगा पाना संभव नहीं होता कि यह normal है अथवा abnormal। ऐसे में 6 माह तक बच्चे की height नापकर उसकी growth velocity (GV) का आकलन किया जाता है। GV का भी 25th centile से नीचे रहना, short stature की diagnosis को सुनिश्चित करता है। Short stature अनेकों कारणों से उत्पन्न हो सकता है। परन्तु growth hormone deficiency (GHD) से होने वाले short stature के कुछ विशिष्ट लक्षण हो सकते हैं। किसी नवजात शिशु में hypoglycemia, prolonged jaundice, microphallus या midline facial defects का होना या traumatic delivery की history मिलना तथा किसी बच्चे में head injury, CNS infection, CNS irradiation, consanguity की history मिलना अथवा परिवार में किसी अन्य में GHD का होना इस सम्भावना को बढ़ा देता है कि short stature का कारण hypopituitarism अथवा GHD हो। GHD से प्रभावित बड़े बच्चों में height gain की तुलना में weight gain अधिक होता रहता है जिसके कारण उनमें subcutaneous fat की मात्रा अधिक दिखाई देती है। इसे चेहरे पर cherubic appearance एवं पेट पर fat के घेरे बन जाने के कारण ripply abdominal fat कहते हैं। ध्यान रहे, height की तुलना में weight का अधिक होना hypothyroidism में भी मिलता है।
Laboratory evaluation of GHD
GH की जांच, growth retardation सुनिश्चित करने एवं इसके अन्य कारणों की सम्भावना को दूर करने के पश्चात् ही करानी चाहिए। ध्यान रहे, GH की किसी भी जांच की sensitivity एवं specificity बहुत अच्छी नहीं है। इसलिए, इनका आकलन सदा growth retardation के सापेक्ष ही करना चाहिए।
GH/IGF-1 axis की जांच का आरम्भ एक static test (अर्थात जिसे एक बार में ही किया जा सके) से करते हैं। इस जांच में GHD की सम्भावना अधिक लगने पर ही dynamic test (जिसमें GH secretion को उत्तेजित किया जाता है) करना चाहिए। Static tests - Serum IGF-1 एवं serum IGFBP3
Serum IGF-1
यहाँ यह प्रश्न उठता है कि GHD की diagnosis के लिए हम serum GH की जांच क्यों नहीं कराते? वास्तव में, GH के pulsatile secretion के कारण serum GH के स्तर लगातार घटते-बढ़ते रहते हैं। इसके विपरीत, serum IGF-1 के स्तर में उतार-चढ़ाव सीमित मात्रा में ही होते हैं एवं इनके द्वारा GH activity का पर्याप्त अनुमान लगाया जा सकता है।
Serum IGF-1 की जांच करने में आसान एवं उतार-चढ़ाव से बची होने के बाद भी GH के अतिरिक्त अन्य कारकों द्वारा भी प्रभावित हो सकती है।
IGF-1 के स्तर age, sexual maturation एवं nutritional status से भी प्रभावित होते हैं। उम्र के साथ IGF-1 level बढ़ते हैं एवं puberty के समय इनमें यह वृद्धि सर्वाधिक होती है। इसीलिए, इनका आकलन करते समय इनकी तुलना IGF-1 की age specific range से ही करनी चाहिए। IGF-1 की जांच के पूर्व बच्चे की nutritional status का रखना चाहिए क्योंकि caloric restriction से इसका स्तर घट जाता है एवं refeeding से यह बढ़ जाता है। इन्हीं कारणों से GHD की diagnosis के लिए IGF-1 की sensitivity केवल 70% एवं specificity भी केवल 70% ही होती है।
Serum IGFBP3
IGF-1 की उपरोक्त कमियों के कारण, GHD की diagnosis में IGFBP3 को और भी बेहतर माना जाता है। GHD की diagnosis के लिए इसकी sensitivity एवं specificity 95% तक होती है। ऐसा निम्नांकित कारणों से होता है।
IGFBP3 के levels GH dependent होने के कारण उसके अनुसार ही घटते एवं बढ़ते हैं। Diurnal variation न होने के कारण इसके स्तर दिन भर समान बने रहते हैं। यह age एवं nutritional status से कम प्रभावित होते हैं।
जहाँ GH एवं IGF-1 के levels अत्यंत कम (micrograms/L) होते हैं वहीँ IGFBP3 के level उनकी अपेक्षा काफी अधिक (mg/L) होते हैं। इसलिए IGFBP3 का assay अन्य दोनों की अपेक्षाकृत सरल एवं अधिक अविश्वसनीय है।

Serum GH
Pulsatile एवं sleep related secretion होने के कारण random serum GH की जांच अधिक विश्वसनीय नहीं रह जाती। दो pulses के बीच में serum GH level प्रायः undetectable ही रहता है। इसी कारण से serum GH की जांच किसी भी समय लिये गए एक random sample के स्थान पर GH secretion को provoke करके उसके secretory reserve की क्षमता के आकलन के आधार पर करते हैं। इसे provokative या dynamic testing कहते हैं। GH secretion को physiologically, sleep, exercise एवं fasting के द्वारा provoke किया जा सकता है। Pharmaceutical agents में insulin, clonidine, levodopa, arginine, propranolol एवं glucagon प्रमुख हैं। इन stimuli द्वारा GH secretion को provoke करने के पश्चात्, निश्चित अंतराल पर blood samples लिए जाते हैं जिनमें GH के peak secretion का आकलन किया जाता है। Serum GH का एक निश्चित स्तर (7 या 10 microgram/L) से अधिक न बढ़ पाने को GHD का द्योतक माना जाता है।

Hyperprolactinemia

Hyperprolactinemia, pituitary का commonest, hypersecretion disorder है। Prolactin का normal serum level, males में 0-10 ng/ml एवं females में 0-20 ng/ml होता है। Serum prolactin के 20 ng/ml से अधिक होने को hyperprolactinemia कहते हैं। यह males एवं females दोनों में मिलता है। यह एक syndrome है जिसमें विशेष रूप से mild hyperprolactinemia (25-100 ng/ml), अनेक कारणों से उत्पन्न हो सकता है। Physiologically यह pregnancy एवं lactation में मिलता है। Pathological कारणों में कुछ drugs (जैसे antiemetics एवं tricyclic antidepressants), hypothyroidism एवं renal failure प्रमुख हैं। Severe hyperprolactinemia (>200 ng/ml) लगभग हमेशा ही prolactin secreting pituitary tumor (prolactinoma) के कारण होता है। ध्यान रहे, hyperprolactinemia के साथ मिलने वाला प्रत्येक pituitary tumor, prolactinoma नहीं होता। किसी nonprolactin producing tutor के pituitary stalk पर compression से भी mild hyperprolactinemia उत्पन्न हो सकता है।

Clinical manifestations of hyperprolactinemia
Hyperprolactinemia के लक्षण age एवं gender के अनुसार भिन्न-भिन्न होते हैं। Young, adult females में hyperprolactinemia के तीन hallmark features हैं, oligoamenorrhea, galactorrhea एवं infertility । Raised prolactin level, hypothalamic GnRH को suppress करते हैं जो पुनः gonadotropins एवं estrogen secretion को suppress करता है। यही hyperprolactinemia के लक्षणों का प्रमुख कारण होता है। Gonadotropin एवं estrogen suppression से menstrual irregularities जैसे oligomenorrhea एवं amenorrhea उत्पन्न हो सकते हैं। इन्हीं से ovulation भी प्रभावित हो सकता है जिससे oligoovulation, anovulation एवं infertility हो सकती है। Estrogen द्वारा primed breast tissue में जिसमें ductular system develop हो चुका है, raised prolactin level से milky discharge आरम्भ हो सकता है, जिसे galactorrhea कहते हैं। यह 80% females में मिल सकता है। आरम्भ में यह discharge, nipple को दबाने पर ही आता है जिसे expressive galactorrhea कहते हैं। Prolcatin द्वारा लम्बे समय तक उत्तेजित होते रहने पर यह spontaneous galactorrhea में बदल सकता है। Premenarcheal girls में gonadotropin suppression से estrogen न बनने के कारण pubertal development में रुकावट आती है जिसके कारण से secondary sexual characters उत्पन्न नहीं हो पाते (hypogonadism) एवं menstruation आरम्भ नहीं हो पाता (primary amenorrhea)।
Elderly females में hyperprolactinemia का प्रमुख लक्षण osteoporosis होता है। हम जानते हैं कि किसी bone में anabolic activities, estrogen के द्वारा ही संचालित होती हैं। Hyperprolactinemia में estrogen deficiency से विशेषकर trabecular bones में bone resorption बढ़ जाता है जो osteoporosis का कारण बनता है। इनके अतिरिक्त hyperprolactinemia से reduced libido, weight gain एवं mild hirsuitism भी उत्पन्न हो सकते हैं।
Males के विपरीत females में menstrual irregularity अथवा galactorrhea के कारण hyperprolactinemia की पहचान इसके आरम्भ होने के कुछ समय में ही हो जाती है। इसलिए, females में prolactinoma अधिकांशतः microprolactinoma की stage में ही पता लग जाते हैं। Males में इस प्रकार के कोई विशेष लक्षण नहीं उत्पन्न होने से इसकी diagnosis काफी देर से, अधिकतर macroprolactinoma की stage में ही हो पाती है। Hyperprolactinemia के ये लक्षण gonadotropin एवं testosterone suppression के कारण होते हैं जो reduced libido, erectile dysfunction, oligospermia एवं infertility के रूप में प्रकट हो सकते हैं। Testosterone deficiency के लम्बा खिंचने पर estrogen deficiency की भांति secondary hypogonadism, reduced muscle mass एवं osteoporosis उत्पन्न हो सकते हैं। इनके अतिरिक्त, pituitary tumor के macroadenoma की stage तक पहुँच जाने के बाद यह tumors, raised intracranial tension से headache एवं vomiting तथा tumor के निकटवर्ती structures पर pressure पड़ने से visual field defects के रूप में भी प्रकट हो सकते हैं।
Gynecomastia, galactorrhea and breast cancer
Gynecomastia
किसी male में breast के विकास को gynecomastia कहते हैं। यह physiological भी हो सकता है एवं pathological भी। अनेक newborns में maternal estrogen के प्रभाव से fat अथवा nodule के रूप में mild breast enlargement मिल सकता है जो शीघ्र ही सामान्य हो जाता है। इसी प्रकार, लगभग 25% boys, विशेषतयः obese boys में, pubertal progression के समय भी ऐसा हो सकता है। यह मुख्यतः estrogen: testosterone ratio के बढ़ने से होता है। यह भी कुछ समय में स्वतः ही सामान्य हो जाता है। Testosterone deficiency (hypogonadism) अथवा estrogen excess (estrogen rich food, estrogen therapy एवं estrogen producing tumors) pathological gynecomastia के कुछ प्रमुख कारण हैं। इन endorine कारणों के अतिरिक्त pathological gynecomastia कुछ nonendocrine disorders में भी मिल सकता है जिनमें cirrhosis of liver प्रमुख है।
Galactorrhea
Childbirth अथवा breast feeding बंद करने के 6 माह बाद भी यदि breast से milk containing fluid का inappropriate discharge जारी रहता है तब यह galactorrhea कहलाता है। इस प्रकार, 6 माह तक चलने वाला postpartum galactorrhea तो एक physiological process है जो अधिकतर amenorrhea एवं mild hyperprolactinemia के साथ मिलता है (amenorrhea- galactorrhea syndrome or Chiari Frommel syndrome)। Non-physiological galactorrhea, के अनेक रूप हो सकते हैं। अधिकांशतयः यह bilateral होता है परन्तु यह unilateral भी हो सकता है। Milder forms में यह तभी पता चलता है जब breast या nipple को press किया जाये। इसे expressive galactorrhea कहते हैं। बढ़ने के बाद यह स्वतः ही आने लगता है, जिसे spontaneous galactorrhea कहते हैं।
Breast cancer
Galactorrhea एक गंभीर विषय हो सकता है जिसमें breast cancer की सम्भावना को दूर करना अत्यंत आवश्यक है। Breast discharge का dark, dirty अथवा bloody होना, breast में palpable nodule का मिलना अथवा nipple का अंदर खिंच जाना इसकी संभावना को बढ़ा देते हैं। Ultrasonography एवं mammography इसको पहचानने में मदद करते हैं। Gynecomastia (male breast) में cancer की सम्भावना तो हो सकती है परन्तु इसके साथ, एवं यहाँ तक कि severe hyperprolactinemia के साथ भी, galactorrhea नहीं मिलता। जरा सोचें, ऐसा क्यों होता है? वास्तव में, milk secretion के लिए आवश्यक है कि सर्वप्रथम estrogen एवं progesterone के प्रभाव में lactiferous ducts, lobules एवं alveoli विकसित हों। यदि इस प्रकार बने normal breast tissue के साथ prolactin levels बढ़ने लगें, केवल तभी इसमें milk secretion आरम्भ हो सकता है।

Miscellaneous disorders of pituitary gland
Rathke's cyst
हम जानते हैं कि pituitary के anterior एवं intermediate lobes, embryonik pharynx से निकलने वाले Rathke's pouch से उत्पन्न होते हैं। कुछ समय पश्चात् यह pouch obliterate होकर बंद हो जाता है। Autopsy studies में यह पाया गया कि लगभग 20% लोगों में यह pouch पूर्णरूप से obliterate नहीं करता तथा anterior एवं posterior pituitary के मध्य एक cyst के रूप में बना रहता है। इसे ही Rathke's cyst कहते हैं।
लगभग 3% pituitary mass lesions, इसी cyst द्वारा उत्पन्न हो सकते हैं। Pharyngeal origin की होने के कारण यह भी किसी pharyngeal cyst की भांति ही होती है। इस cyst की lining, cuboidal अथवा ciliated, coloumnar epithelium की बनी होती है एवं इसमें mucoid fluid भरा रहता है। इनमें, अधिकाँश asymptomatic होती हैं जिनमें किसी भी उपचार की आवश्यकता नहीं पड़ती। आकार में बड़ी होने पर यह भी किसी pituitary tumor की भांति mass effects उत्पन्न कर सकती है।
Intrasellar cyst - आरम्भ में यह pituitary sella के अंदर ही आकार में बढ़ती है। परन्तु, sella के bony structure होने के कारण यह बढ़ती हुई cyst, pituitary gland पर दबाव डालती है एवं आकार मैं काफी अधिक बढ़ जाने पर यह gland को एक तरफ धकेलती जाती है। इस प्रकार दबते हुए एवं आकार में सिकुड़ते हुए, pituitary gland के functions प्रभावित होते जाते हैं एवं hypopituitarism के रूप में प्रकट होते हैं। इस cyst के लम्बे समय तक बढ़ते जाने से bony sella भी आकार में फैल जाता है।
Extrasellar expansion - Cyst के अत्यधिक फूलते जाने पर यह diaphragma sellae से बाहर निकलकर sella के ऊपरी (supracellar) structures पर भी प्रभाव डाल सकती है। Symptoms
Intrasellar रहते हुए यह pituitary gland को दबाते हुए क्रमशः उसे निष्क्रिय करती जाती है जिससे hypopituitarism उत्पन्न हो सकती है। हम जानते हैं कि posterior pituitary के क्षतिग्रस्त होने पर इसके hormones, hypophyseal neurons के distal most ends से ही secrete होने लगते हैं। इस प्रकार से Rathke's cyst से प्रभावित अनेक व्यक्ति आरम्भ में vasopressin की कमी होने से बचे रहते हैं परन्तु समय के साथ-साथ कुछ में diabetes insipidus के लक्षण भी उत्पन्न होते जाते हैं।
Cyst के आकार में बढ़ने पर, bony sella expansion से headache उत्पन्न होने लगता है। Suprasellar extension इसको और भी अधिक बढ़ता जाता है। ऐसे में optic chiasma पर दबाव पड़ने से visual field defects भी उत्पन्न हो सकते हैं।
Diagnosis
Pituitary hormones की deficiency के लिए उनकी अलग-अलग जांच की जा सकती है।
Plain xray में sella के आकार को देखने के लिए skull का true lateral view कराया जाता है जिसमें इसके anterior एवं posterior clinoid processess एक दूसरे को पूरी तरह से overlap करें। Cyst के आकार में बड़ा होने से sella का आकार भी बढ़ा हो सकता है। Plain xray हमें केवल यह बताता है कि sella आकार में बढ़ा हुआ है। इसका कारण समझने के लिए हमें CT scan या MRI की आवश्यकता पड़ती है।
CT scan में sella में homogenous, hypodense area दिखता है। ध्यान रहे, किसी fluid की density किसी tissue से कम होने के कारण यह cystic fluid, pituitary mass की अपेक्षा hypodense दिखाई देता है। साथ ही, किसी solid tissue में अनेक structures होने के कारण उसके विभिन्न स्थानों की density भिन्न-भिन्न (heterogenous) हो सकती है जबकि cystic fluid के एक समान होने के कारण इसकी density homogenous होती है।
MRI की T1 या T2 weighted images में यह hypodense या hyperdense दोनों प्रकार की दिख सकती है।
Management
किसी अन्य कारण से कराई गयी skull imaging के दौरान ज्ञात हुई asymptomatic cyst के लिए किसी treatment की आवश्यकता नहीं होती।
Pituitary compression से यदि किसी hormone secretion में कमी आ रही है तब उस hormone को हमें बाहर से supplement कराना पड़ता है। Headache के symptomatic treatment के लिए analgesics की आवश्यकता पड़ती है।
Cyst के symptomatic होने, विशेषरूप से जब इसके mass effects उत्पन्न होने लगे हों तब, इसका surgical excision ही इसका एकमात्र definitive treatment है।
Craniopharyngioma
Rathke's cyst की भांति यह भी Rathke's pouch के remnants से उत्पन्न होते हैं परन्तु cyst के benign प्रकृति के विपरीत इनकी प्रवृत्ति समीप के structures को दबाते हुए, तेजी से फैलते जाने (locally invasive) की होती है। अपने इसी invasive character के कारण अधिकांशतयः (2/3 लोगों में) यह बचपन (5-15 वर्ष की उम्र) में ही लक्षण उत्पन्न करने लगते हैं। Childhood intracranial tumors में इसकी सम्भावना लगभग 10% तक हो सकती है। Craniopharyngioma का age distribution bimodal होता है एवं इसकी दूसरी peak (1/3 लोगों में) 50-75 वर्ष की उम्र में मिलती है। Adult intracranial tumors में इसकी prevalence लगभग 3% तक हो सकती है। लगभग 60% cases में यह intrasellar होता है जबकि शेष 40% में इसका आरम्भ ही extrasellsr हो सकता है।
Histological classification
Histologically यह दो प्रकार का हो सकता है, adamantinomatous एवं papillary forms ।
Adamantinomatous form - Greek शब्द admantin का अर्थ होता है diamond की भांति कठोर। नाम के अनुरूप यह भी अत्यंत कठोर होता है। इसमें cyst मुख्य रूप से squamous epithelium द्वारा घिरी रहती है जिसमें बीच-बीच में columnar epithelium भी मिलती है। Epithelium में inflammation के साथ-साथ calcification होते जाने से यह cyst कठोर बनती जाती है। इसका fluid भी cholesterol rich होने के कारण गाढ़ा होता है। यह form, अधिक invasive होती है एवं surgical removal के बाद इसमें relapse की सम्भावना भी अधिक (लगभग 20%) होती है।
Papillary form - यह craniopharyngioma की कम aggressive form है जिसमें relapse की सम्भावना कम होती है।
Symptoms
अपने locally invasive character के कारण craniopharyngioma, आकार में काफी बड़े हो सकते हैं एवं Rathke's cyst की तुलना में अधिक severe symptoms उत्पन्न कर सकते हैं। आकार में बड़े होने से इनका mass effect भी अधिक होता है, जैसे severe headache, projectile vomiting एवं somnolence ।
Optic nerve एवं optic chiasma पर pressure के कारण यह deterioration of vision, papilledema, optic atrohy एवं visual fiels defects भी उत्पन्न कर सकते हैं। Cavernous sinus involvement के साथ अन्य cranial nerves (मुख्यतः III, IV, VI एवं maxillary nerves) भी प्रभावित हो सकती हैं।
Pituitary compression के कारण hypopituitarism के लक्षण उत्पन्न हो सकते हैं।
जहाँ Rathke's cyst एवं अन्य pituitary tumors में diabetes insipidus का मिलना rare ही होता है, craniopharyngioma में यह काफी commonly मिलता है।
Pituitary stalk compression से hyperprolactinemia भी उत्पन्न हो सकता है।
Hypopituitarism के बचपन में ही उत्पन्न हो जाने से growth retardation एवं delayed puberty से प्रभावित बच्चों की differential diagnosis में इसका ध्यान अवश्य रखना चाहिए।
Diagnosis
Craniopharyngioma का विशिष्ट लक्षण है इसका calcification । यूं तो कभी-कभी pituitary adenomas, parasellar tumors एवं intracranial vascular tumors भी calcified हो सकते हैं परन्तु cystic lesion के अनुरूप convex (गोलाकार) एवं flocculent (गुच्छेदार) calcification इसके pathognomonic (Greek -gnomon = characteristic) होते हैं। यह cranial CT scan एवं कभी-कभी plain xray skull में भी देखे जा सकते हैं।
Management
Surgery - Craniopahyngioma के invasive character के कारण से इसमें अधिक invasive radical surgery की भी आवश्यकता पड़ती है। Intrasellar masses की surgery तो transsphenoidal aproach से संभव हो सकती है परन्तु suprasellar extension के लिए transcranial approach का प्रयोग करना पड़ता है।
Radiotherapy - Craniopharyngioma के relapsing character के कारण relapse की सम्भावना कम करने के लिए postoperative radiotherapy भी देनी पड़ सकती है। Suprasellar extension की surgery एवं radiotherapy, दोनों के दौरान, hypothalamic damage को बचाने का विशेष ध्यान रखना चाहिए। इसके लिए conventional radiotherapy के स्थान पर stereotactic irradiation का प्रयोग भी किया जाता है जिसमें radiation beams को विभिन्न कोणों से इस प्रकार डाला जाता है कि वह बिना समीपवर्ती tissues को क्षति पहुंचाए केवल निर्दिष्ट स्थान पर ही पड़े।
Complications
उपरोक्त सावधानियों के पश्चात् भी craniopharyngioma में relapse rate 20% तक हो सकता है। Surgery एवं radiotherapy से hypothalamus के प्रभावित होने की दशा में इसका प्रमुख after effect, obesity के रूप में सामने आता है।

Lymphocytic hypophysitis
यह एक autoimmune inflammatory disorder है जो अधिकांशतः gestation के अंतिम माह से delivery के 2 माह के मध्य प्रकट होता है। कभी-कभी यह nonpregnant महिलाओं एवं पुरुषों में भी पाया जा सकता है। जैसा कि इसके नाम से ही प्रकट होता है, pituitary में B एवं T lymphocytes तथा plasma cells का infiltration, इसके प्रमुख लक्षण हैं। इससे प्रभावित कुछ महिलाओं में antipituitary antibodies भी मिल सकती हैं। इन antipituitary antibodies के द्वारा उत्पन्न autoimmunity से pituitary cells क्षतिग्रस्त हो सकती हैं जिससे pituitary hormone deficiencies उत्पन्न हो सकती हैं।
Lymphocytic hypophysitis से प्रभावित अधिकांश महिलाओं में कुछ समय में स्वतः ही remission प्रारम्भ हो जाता है। कुछ cases में autoimmune damage से pituitary cells के अधिक क्षतिग्रस्त होने से क्रमशः उनकी atrophy होती जाती है। इससे pituitary gland का आकार सिकुड़ता जाता है। Pituitary atrophy से sella के खाली हुए स्थान में pituitary के चारों ओर fluid एकत्रित हो जाता है जो gland को एक ओर ढकेलता जाता है। Imaging में देखने पर sella का अधिकाँश भाग fluid से भरा दिखता है जिसे empty sella syndrome कहते हैं।
Clinical features
Lymphocytic hypophysitis से प्रभावित अधिकाँश महिलाएं delivery के पश्चात् ही दिखाने आती हैं। इसमें दो मुख्य प्रकार के लक्षण मिलते हैं। Intracranial mass effect के एवं विभिन्न hormonal deficiencies के।
Intracranial mass effects - इसमें headache एवं visual field defects मुख्य हैं। Lymphocytic infiltration से pituitary का आकार बढ़ने लगता है जो sella पर दबाव बनाता है। इससे उत्पन्न होने वाला headache विशेषरूप से retroorbital या bitemporal होता है। आकार में बढ़ती हुई pituitary, diaphrgma sellae के ऊपर निकलने लगती है जहाँ वह optic chiasma पर नीचे से दबाव डालती है। Optic chiasma की निचली सतह पर center से पड़ने वाले दबाव से bitemporal hemianopia उत्पन्न होता है। इसके अतिरिक्त, यदि यह दबाव किसी एक ओर से पड़ रहा हो तब उससे अलग-अलग प्रकार के visual field defects उत्पन्न हो सकते हैं। Cavernous sinus invasion से अन्य cranial neerves पर पड़ने वाले दबाव से diplopia उत्पन्न हो सकता है।
Hormonal deficiencies - Lymphocytic infiltration, pituitary की सामान्य cells पर दबाव डालकर उनकी कार्यक्षमता को प्रभावित करता है। इससे विभिन्न प्रकार की hormonal deficiencies उत्पन्न हो सकती हैं। ध्यान रहे, pituitary का आकार बढ़ने से जहाँ सारे anterior pituitary hormones घट सकते हैं वहीँ prolactin secretion बढ़ जाता है। सामान्यतयः posterior pituitary के दबने के बाद भी इसके hormones, nerve endings से निकलते रहते हैं एवं इनकी कमी के लक्षण उत्पन्न नहीं होते। परन्तु, pituitary के stalk infiltration के पश्चात् इनमें भी कमी आ सकती है।
Anterior pituitary hormones में ACTH की कमी से adrenocortical insufficiency होने पर generalised weakness, nausea, vomiting, lethargy, hypotension एवं hypoglycemia हो सकते हैं। TSH की कमी से hypothyroidism एवं gonadotropins की कमी से hypogonadism हो सकते हैं।
Differential diagnosis
ध्यान रहे, यही लक्षण Sheehan's syndrome में भी मिलते हैं परन्तु इससे प्रभावित अधिकाँश महिलाओं में postpartum bleeding की history मिलती है। lymphocytic hypophysitis में ऐसा नहीं होता।
Laboratory findings
ध्यान रहे, lymphocytic hypophysitis एक histological diagnosis है जो बिना biopsy के संभव नहीं। Hormonal evaluation केवल यही जानकारी देते हैं कि कौन कौन से hormones का बनना कम हुआ है। अतः, हमें कुछ supportive investigations के साथ presumptive diagnosis के आधार पर ही इसका उपचार करना पड़ता है। अन्य autoimmune disorders की भांति इसमें भी ESR बढ़ सकता है। इससे प्रभावित 70% महिलाओं में एक cytosolic protein के विरुद्ध antipituitary antibodies बढ़ी मिल सकती हैं।
Pituitary imaging - Biopsy के अभाव में lymphocytic hypophysitis की diagnosis का केंद्र बिंदु imaging ही है। किसी small, soft tissue involvement को पहचानने के लिए यहाँ भी CT scan की तुलना में MRI बेहतर जानकारी देता है। इसमें 'pear shaped' diffuse pituitary enlargement मिलता है। Pituitary imaging के लिए अक्सर gadolinium contrast enhancement का भी प्रयोग किया जाता है जिसमें enlarged pituitary gland के साथ-साथ इसके समीप की dura की thickness भी बढ़ी मिलती है। इसे dural tail sign कहते हैं। Pituitary के अतिरिक्त यह sign विशेषरूप से meningiomas के साथ मिलता है।
Management
ध्यान रहे, lymphocytic hypophysitis न तो कोई विशिष्ट रोग है एवं न ही इसकी कोई विशिष्ट medicine है। किसी immunological disorder की भांति इसमें भी glucocorticoids के द्वारा पर्याप्त symptomatic relief प्राप्त किया जा सकता है। यह lymphocytic infiltration को घटाकर, pituitary के आकार को घटाने एवं इससे उत्पन्न complications को घटाने में सहायक होता है। साथ ही जिन महिलाओं में इसके साथ adrenocortical deficiency भी है उनमें यह cortisol replacement का कार्य भी करता है। परन्तु, marked mass effects एवं life threatening या vision threatening compressive features के होने पर partial hypophysectomy तक की आवश्यकता पड़ सकती है।

Sheehan’s syndrome
Pituitary gland के अत्यंत vascular होने के कारण इसमें vascular disorders की सम्भावना भी काफी अधिक होती है। हम जानते हैं कि pregnancy के समय estrogen के प्रभाव में इसके आकार में अत्यधिक वृद्धि हो जाती है जिसके साथ-साथ इसकी vascular supply भी बढ़ जाती है। ऐसे में किसी कारण (जैसे peripartum hemorrhage) से यदि महिला का BP एकाएक घट जाए तब pituitary की blood supply घटने से इसमें ischemic damage उत्पन्न हो सकता है। इससे pituitary gland में microinfarct, macroinfarct, ischemic necrosis अथवा infarction उत्पन्न हो सकते हैं। इसी की सबसे गंभीर स्थिति, postpartum pituitary infarction को Sheehan's syndrome कहते हैं।
सामान्यतयः pituitary cells ischemic damage के लिए काफी resistant होती हैं। लगभग 75% cells के क्षतिग्रस्त हो जाने के पश्चात् ही pituitary hormone deficiency के लक्षण उत्पन्न होना आरम्भ करते हैं। केवल 10% pituitary cells के ही जीवित बचने पर भी complete pituitary failure के लक्षण उत्पन्न नहीं हो पाते।
Clinical features
Pituitary gland में ischemic damage जितना अधिक होता है, Sheehan's syndrome का presentation भी उसके अनुसार प्रभावित होता है।
Extensive pituitary damage होने पर यह acute adrenal insufficiency के रूप में प्रकट हो सकता है। ऐसे में generalised weakness, postural giddiness, hypotension अथवा hypoglycemia इत्यादि लक्षण प्रमुख होते हैं।
Partial pituitary damage होने पर presentation acute न होकर gradual एवं insiduous होता है। ऐसे मैं anorexia, nausea and vomiting, generalised weakness, lethargy, weight loss एवं generalised hypopigmentation प्रमुख लक्षण होते हैं।
Partial Sheehan's syndrome के कुछ विशेष लक्षण होते हैं। Delivery के पश्चात् ill health के साथ newborn को feed न करा पाना (failure to lactate) एवं menstruation का पुनरारंभ न हो पाना (failure to resume menses)। इसके अतिरिक्त, GH की कमी से त्वचा में झुर्रियां, estrogen की कमी से breast के आकार का घट जाना, androgens की कमी से axillary एवं pubic hair का न बढ़ना, loss of libido एवं central hypothyroidism भी इसके साथ उत्पन्न हो सकते हैं। Laboratory diagnosis
Lymphocytic hypophysitis की ही भांति, Sheehan's syndrome की diagnosis के भी दो प्रमुख बिंदु हैं।
Hormonal evaluation के द्वारा pituitary hormones की deficiency को पहचानना ध्यान रहे, Sheehans syndrome में ischemic necrosis से pituitary cells ही क्षतिग्रस्त हो जाती हैं। इसलिए, यहाँ prolactin का secretion भी कम हो जाता है किसी pituitary tumor से होने वाले stalk compression की भांति बढ़ता नहीं है।
Radiological - CT scan अथवा MRI में pituitary gland के आकार में कमी एवं अन्य खाली स्थान में fluid भरा हुआ मिलना (empty sella syndrome) । यहाँ ESR का बढ़ना एवं antipituitary antibodies नहीं मिलतीं।
Differential diagnosis
हम समझ चुके हैं कि postpartum period में pituitary dysfunction के दो प्रमुख कारण हैं, Sheehan's syndrome एवं lymphocytic hypophysitis । इनमें Sheehan's syndrome में peripartum hemorrhage, hypotension या shock की history मिलती है जबकि lymphocytic hypophysitis में नहीं। इनके अतिरिक्त, एक अन्य परिस्थिति जिसमें acute pituitary insufficiency होती है परन्तु वह pregnancy से सम्बंधित नहीं होती, वह है pituitary apoplexy । इसके विषय में हम आगे समझेंगें।
Management
Hormonal replacement - Sheehan's syndrome मुख्यतः एक vascular event है जिसमें एक बार क्षति पहुँचने के पश्चात् उसको पुनः सामान्य बना पाना संभव नहीं होता। अतः, इसमें जिन-जिन pituitary hormones की कमी उत्पन्न हुई है उनका replacement ही इस स्थिति का एकमात्र उपचार है। यहाँ lymphocytic hypophysitis की भांति immunological process की कोई भूमिका न होने के कारण glucocorticoids के प्रयोग से कोई लाभ नहीं मिलता। हाँ, corticotropes के क्षतिग्रस्त होने पर glucocorticoids को replacement के रूप में देने की आवश्यकता अवश्य पड़ सकती है।
Future pregnancy in Sheehan's syndrome
ध्यान रहे, Sheehan's syndrome में कमी pituitary gland से उत्पन्न होने वाले hormones की होती है। Pituitary के अतिरिक्त, अन्य सभी endocrine glands पूर्णतयः सामान्य काम करने में सक्षम हो सकती हैं यदि उन्हें pituitary से मिलने वाले trophic hormones प्राप्त होते रहे। अतः, pregnancy की इच्छा रखने वाली महिलाएं, gonadotropins (एवं आवश्यकतानुसार cortisol तथा thyroxine hormones) के प्रयोग से पुनः concieve करने का प्रयास कर सकती हैं।

Pituitary apoplexy
जिस प्रकार pregnancy में pituitary gland के आकार में बढ़ जाने के पश्चात् किसी प्रकार का hypotension अथवा shock, pituitary में infarction, necrosis अथवा hemorrhage उत्पन्न करा सकता है, उसी प्रकार pituitary tumors में pituitary की vascularity बढ़ जाने के पश्चात् भी हो सकता है। ग्रीक शब्द का अर्थ है एकाएक काम बंद कर देना। अतः यदि किसी pituitary tumor की friable blood vessel के फट जाने से यदि tumor mass में hemorrhage हो जाए तब वह blood, pituitary की सामान्य cells को भी दबाकर उन्हें कार्य करने से रोक देता है। इससे acute hypopituitarism उत्पन्न हो जाती है। Tumor के अतिरिक्त, सामान्य pituitary में भी किसी head injury से skull base के fracture के पश्चात्, pituitary surgery, pituitary irradiation या anticoagulant therapy के पश्चात् भी ऐसा हो सकता है।
Clinical features
Pituitary apoplexy एक medical emergency के रूप में प्रकट होती है जिसमें dura mater के खिंचाव से severe headache, optic chiasma पर दबाव से visual field defects एवं इसके pressure effects, cavernous sinus तक भी पहुँच जाने पर cranial nerve palsies उत्पन्न हो सकती हैं। इन लक्षणों के अतिरिक्त, अन्य लक्षण pituitary hormones की deficiency (hypopituitarism) से उत्पन्न होते हैं। ध्यान रहे, Sheehans syndrome की ही भांति pituitary apoplexy में भी lactotropes के भी क्षतिग्रस्त हो जाने से prolactin concentration भी घट जाती है, किसी pituitary mass से होने वाले stalk compression की भांति बढ़ती नहीं है।
Management
Massive hemorrhage से यदि optic chiasma पर दबाव से visual field defects अथवा cavernous sinus के involvement से cranial nerve palsies उत्पन्न हो रहा हो तब उस स्थिति में emergency transsphenoidal surgery के द्वारा pituitary decompression की आवश्यकता पड़ती है। Hemorrhagic blood के reabsorb होते जाने से समय के साथ-साथ इन लक्षणों में लाभ मिलता जाता है। परन्तु, इस समय के साथ pituitary hormonal deficiencies क्रमशः प्रकट होती जाती हैं जिनके लिए hormonal replacement की आवश्यकता पड़ती है। Pituitary apoplexy में भी pituitary cells के damage के कारण कुछ समय में empty sella syndrome उत्पन्न हो जाता है।

HYPOCORTISOLISM
दो परिस्थितियां, जहाँ glucocorticoid एवं mineralocorticoid actions एक दूसरे से अलग-अलग रहते हैं -
Central hypoadrenalism
Congenital adrenal hyperplasia (CAH)

Common causes of hypocortisolism
Infectious adrenalitis
हमारे यहाँ यही primary hypoadrenalism का प्रमुख कारण है। इन infections में tuberculosis, fungal infections एवं HIV प्रमुख हैं।
Systemic tuberculosis, hematogenous spread के द्वारा adrenals में पहुंचकर tubercular adrenalitis उत्पन्न करता है। आरम्भ में adrenals, epitheloid granuloma बनने के कारण आकार में बड़ी हो जाती हैं। क्रमशः इनमें caseation necrosis, fibrosis एवं तत्पश्चात calcification के कारण adrenals आकार में छोटी होती हुई atrophic हो जाती हैं। Tubercular एवं fungal adrenalitis में कभी-कभी उपचार के दौरान acute adrenal insufficiency उत्पन्न हो जाती है। वास्तव में, antitubercular drug rifampicin, cortisol की metabolism बढ़ा देती है एवं antifungal drug ketoconazole, cortisol synthesis में रुकावट डालता है जिसके कारण cortisol requirement बढ़ जाती है। Cortisol supplementation की dose न बढ़ा पाने की स्थिति में यह acute adrenal insufficiency उत्पन्न कर सकता है।
Autoimmune adrenalitis
Western world में primary hypoadrenalism के लगभग 70% cases इसी कारण से होते हैं। इसके लगभग 75% cases में adrenal cortex के विरुद्ध autoantibodies बनने लगती हैं जो क्रमशः adrenal cortex को क्षतिग्रस्त करती जाती हैं। इससे adrenal cortex में atrophy होती जाती है जबकि adrenal medulla intact बनी रहती है।
लगभग 50% cases में कोई अन्य autoimmune disorder भी इसके साथ मिल सकता है जिनमें सर्वप्रमुख हैं autoimmune thyroid disorders।
Autoimmune adrenalitis के कुछ cases, autoimmune polyglandular syndrome (APS) के साथ भी मिल सकते हैं जिसको हम अलग से विस्तार में समझेंगें।
Central or secondary hypoadrenalism
Pituitary ACTH की कमी से होने वाली hypoadrenalism को central अथवा secondary hypoadrenalism कहते हैं। यह pituitary disorders के लगभग 1/3 cases में मिल सकती है एवं mortality बढ़ने का प्रमुख कारण हो सकती है।
Central hypoadrenalism के लक्षण अत्यंत nonspecific होते हैं जिसके कारण यह लम्बे समय तक undiagnosed रह सकती है। इसके साथ pituitary के अन्य hormones की भी कमी (panhypopituitarism) होने पर यह अधिक सरलता से एवं शीघ्र detect हो जाती है।
जरा सोचें, क्या ऐसा संभव है कि किसी व्यक्ति में शारीरिक लक्षण तो glucocorticoid excess के लग रहे हों परन्तु वह hypoadrenalism से पीड़ित हो? वास्तव में लम्बे समय तक exogenous glucocorticoids की अधिक मात्रा के प्रयोग के कारण शरीर में glucocorticoid excess के तो शारीरिक लक्षण (Cushingoid features) उत्पन्न हो जाते हैं परन्तु ACTH suppress हो जाता है। अब यदि किसी भी कारण से exogenous glucocorticoid को हटाया जाता है तब कुछ समय तक corticotropes इस suppression से नहीं उबर पातीं एवं ACTH suppressed ही बना रहता है। यह central hypoadrenalism का प्रमुखतम कारण है। इसी प्रकार का ACTH suppressiion, Cushings disease (pituitary adenoma के कारण होने वाला Cushing's syndrome) में भी हो जाता है। Pituitary adenomectomy के पश्चात् काफी समय तक, adenoma के अतिरिक्त pituitary की normal corticotropes इस suppression से नहीं उबर पातीं एवं ACTH suppressed ही बना रहता है। यह भी central hypoadrenalism उत्पन्न करता है।

Exogenous glucocorticoids and ACTH suppression
Glucocorticoids (GC) के प्रति विभिन्न लोगों का response भिन्न-भिन्न होता है। इसीलिए steroid की type, dose, route अथवा duration के आधार पर इस सटीक निष्कर्ष पर पहुंचना कठिन है कि उससे ACTH suppression कब होगा। परन्तु, इससे सम्बंधित कुछ तथ्य निम्नांकित हैं।
Hydrocortisone 20 mg, prednisolone 5 mg एवं dexamethasone 0.75 mg orally का प्रभाव लगभग समान होता है (equivalent doses)।
Hydrocortisone 30 mg या prednisolone 7.5 mg या dexamethasone 1 mg orally प्रतिदिन को 3 सप्ताह तक लेते रहने पर यह ACTH suppression एवं adrenal atrophy करवा सकते हैं।
अधिकांशतयः prednisolone की 2/3 dose प्रातः एवं 1/3 dose सायंकाल में दी जाती है क्योंकि यह normal physiological secretion की भांति ही कार्य करती है। इसके विपरीत यदि इसकी अधिक मात्रा सायं अथवा रात्रि में दी जाए तब इससे morning ACTH secretion का suppression अधिक होता है। Prednisolone की 5 mg dose केवल प्रातः ही लेने पर क्रमशः यह ACTH suppresson समाप्त हो जाता है।
उपरोक्त तीनों दवाओं में, dexamethasone की half life एवं GC receptor के प्रति affinity सर्वाधिक होती है जिसके कारण यह HPA axis पर इनका suppressive effect सबसे लम्बे समय तक रहता है।
इसी प्रकार, inhaled GC में fluticasone का absorption, budesonide एवं beclomethasone से अधिक होता है जिसके कारण यह HPA axis का suppression भी अन्य दोनों की अपेक्षा अधिक करता है।

GC withdrawal
GC के लम्बे समय तक सेवन करने से ACTH suppress हो जाता है। यह ACTH, adrenal cortex के लिए trophic factor के रूप में कार्य करता है। इसकी अनुपस्थिति में adrenal cortical cells में क्रमशः atrophy होती जाती है। ऐसे में यदि GC को एकाएक हटा लिया जाए तब adreanl cortex तुरंत GC का निर्माण आरम्भ नहीं कर पातीं जिससे acute adrenal insufficiency उत्पन्न हो सकती है।
इसीसे बचाव के लिए GC को लम्बे समय तक सेवन करने के बाद एकाएक नहीं हटाया जाता। इनकी dose को क्रमशः घटाने से ACTH suppression भी घटता जाता है। इससे ACTH पुनः आरम्भ होकर adrenal cortex को पुनः उत्तेजित करने लगता है जिससे GC synthesis भी पुनः आरम्भ होने लगती है।
GC withdrawal की कुछ प्रचलित विधियां निम्नांकित हैं।
i) पहले prednisolone को क्रमशः घटाते हुए 7.5 mg/d तक लाते हैं। इसके बाद इसे प्रत्येक 2 weeks में 1 mg/d की गति से घटाया जा सकता है। Prednisolone के 5 mg/d तक पहुँचने के पश्चात्, इसे बंद करके इसके स्थान पर hydrocortisone 20 mg/d भी आरम्भ कर सकते हैं। इसे प्रति सप्ताह 2.5 mg/d की गति से घटाते हुए 10 mg/d तक पहुंचाते हैं। Adrenal cortex के endogenous cortisol production के आरम्भ होने के पश्चात् exogenous prednisolone या hydrocortisone को पूर्णरूप से हटाया जा सकता है।
ii) Adrenals के endogenous functions को पहचानने के लिए short synacthen test करते हैं जिसमें synacthen (synthetic ACTH) injection के पश्चात् serum cortisol measurement किया जाता है। Hydrocortisone की half life 2 घंटे से कम होने के कारण इसका प्रभाव 10 घंटों में समाप्त हो जाता है। अतः, hydrocortisone की last dose के 12 घंटे बाद serum cortisol measurement के द्वारा adrenals के endogenous functions को पहचाना जा सकता है।

Clinical features of adrenal insufficiency
Hypoadrenalism के लक्षण इस तथ्य पर निर्भर करते हैं कि इसका मूल कारण कितना severe है एवं कितनी तेजी से विकसित हुआ है।
Rapid onset, severe hypoadrenalism -यह बहुधा adrenal crisis की emergency के रूप में प्रकट होती है। ऐसे अधिकाँश रोगी marked weakness, vomiting, diarrhea, abdominal pain एवं hypotension के साथ आते हैं। कुछ में acute circulatory failure तक मिल सकता है। Insiduous onset, mild hypoadrenalism - इस प्रकार के अधिकाँश cases शीघ्र diagnose नहीं हो पाते क्योंकि इनके लक्षण अत्यंत nonspecific होते हैं।
General features - यह लक्षण लगभग सभी रोगियों में होते हैं जैसे, कमजोरी (generalised weakness), थकान (tiredness एवं fatigue) एवं भूख न लगना (anorexia), वजन घटना इत्यादि।
Postural dizziness - खड़े होने में चक्कर आना तथा Blood pressure, supine posture में तो अधिकतर सामान्य (या low normal) ही मिलता है परन्तु erect posture में यह घट जाता है।
Gastrointestinal symptoms - जैसे nausea, vomiting, constipation, diarrhea एवं abdominal pain भी लगभग 90% रोगियों में मिलते हैं।
Hyperpigmentation - यह primary hypoadrenalism का एक प्रमुख लक्षण है जो ACTH के बढ़ने के कारण होता है। यह मुख्यतः शरीर के खुले एवं बाहरी भागों में होता है जिनमें रगड़ लगने की सम्भावना अधिक हो जैसे fingers के knuckles, एवं elbow के extensor aspects । पहले से ही pigmented parts जैसे nipple, axillae, palmar creases एवं recent scars भी अधिक pigmented होने लगते हैं। Hyperpigmentation का एक अन्य विशिष्ट स्थान mucocutaneous junctions भी हैं जैसे, buccal, vulval, vaginal एवं anal mucosa । Autoimmune aadrenalitis के cases में vitiligo भी मिल सकता है।
Miscellaneous symptoms - Joints एवं muscles के दर्द एवं fever लगभग 15% रोगियों में मिलते हैं। कुछ रोगियों में salt craving भी मिल सकती है। लम्बी बीमारी एवं कमजोरी के कारण अनेक रोगियों में depression भी हो जाता है।

Difference in clinical presentations between primary and secondary (central) hypoadrenalism
Primary एवं central hypoadrenalism के clinical presentations में तीन प्रमुख अंतर होते हैं।
i) Mineralocorticoid activity - Primary hypoadrenalism में adrenal gland के ही प्रभावित होने के कारण glucocorticoid एवं mineralocorticoid actions दोनों में कमी आने लगती है जबकि central hypoadrenalism में केवल ACTH की कमी होने के कारण glucocorticoid actions घट जाते हैं परन्तु renin angiotensin aldosterone axis के intact रहने के कारण mineralocorticoid actions intact रहते हैं। इस प्रकार इन दोनों disorders के मध्य salt and water balance में बड़ा अंतर होता है जिसके कारण इनके clinical features भी परस्पर भिन्न -भिन्न होते हैं।
ii) ACTH secretion and pigmentation - Primary hypoadrenalism में basic defect adrenal cortex में होता है जिससे cortisol synthesis में कमी आने पर वह negative feedback से anterior pituitary की corticotropes को उत्तेजित करता है। इससे ACTH secretion बढ़ जाता है। यह ACTH ही primary hyperadrenalism में hyperpigmentation का मुख्य कारण होता है। इसके विपरीत, central hypoadrenalism में basic defect pituitary में ही होता है जिससे ACTH वास्तव में कम हो जाता है। इसके कारण से, central hypoadrenalism में शरीर का रंग सामान्य से भी हल्का (pale) हो जाता है।
iii) Deficiency of other pituitary hormones - Central hypoadrenalism में ACTH के अलावा अन्य pituitary hormones के कम होने की सम्भावना भी काफी अधिक होती है। इनमें gonadotropins की कमी के कारण menstrual irregularities एवं infertility, TSH की कमी से lethargy एवं cold intolerance प्रमुख हैं। इस प्रकार, सभी counterregulatory stress hormones (cortisol, thyroxine एवं GH) की कमी से hypoglycemia की सम्भावना भी बढ़ जाती है।

Laboratory diagnosis of adrenal insufficiency
i) Serum electrolytes
Primary adrenal insufficiency - Mineralocorticoid deficiency इसका विशिष्ट लक्षण है। Aldosterone का कार्य है Na+ एवं water excretion घटाकर blood pressure को बढ़ाना। Na+ absorption बढ़ाने के लिए, इसे K+ से exchange कर लिया जाता है जिससे K+ excretion बढ़ जाता है। इसीलिए, aldosterone deficiency में Na+ excretion बढ़ जाता है एवं K+ excretion घट जाता है जिसके कारण serum Na+ concentration घटती है एवं serum K+ concentration बढ़ती है। Primary adrenal insufficiency में hyponatremia 90% cases में एवं hyperkalemia 65% cases में मिलता है।
Central adrenal insufficiency - ध्यान रहे, इसमें mineralocorticoid deficiency से सम्बंधित यह electrolyte abnormalities नहीं मिलनी चाहियें। परन्तु, ऐसे में vasopressin का secretion बढ़ जाने के कारण water excretion घट जाता है जिससे plasma volume बढ़ने लगता है। Plasma volume के बढ़ने से उसमें उपस्थित Na+ concentration घटने लगती है जिसे dilutional hyponatremia कहते हैं।
ii) Blood urea - अब यहाँ प्रश्न यह उठता है कि यह कैसे ज्ञात हो कि वह hyponatremia, Na+ excretion बढ़ने से हुआ है अथवा water clearance घटने से? इसके लिए, blood urea concentration की मदद ली जाती है। Plasma volume के बढ़ने पर इसका dilutional effect urea पर भी आता है जिससे central disease में urea concentration भी घट जाती है। इसके विपरीत, primary disease में Na+ एवं water excretion के बढ़ने से plasma volume घट जाता है जिससे urea concentration बढ़ जाती है।
iii) Plasma renin activity and plasma aldosterone level - यह दोनों tests, mineralocorticoid status की जानकारी देते हैं। Primary adrenal insufficiency में aldosterone secretion घट जाता है जिसको compensate करने के लिए plasma renin activity बढ़ जाती है। इसके विपरीत, secondary adrenal insufficiency में यह दोनों tests normal रहते हैं।
iv) Thyroid functions - ज्ञात हो, cortisol के direct action से TSH secretion कम हो जाता है। इसीलिए, adrenal insufficiency में TSH level बढ़ जाते हैं। परन्तु free T4 level normal ही रहते हैं। Autoimmune adrenalitis में autoimmune thyroid distruction के कारण hypothyroidism होने की स्थिति में TSH level बढे हुए एवं free T4 level घटे हुए मिलते हैं। इसके विपरीत, central adrenal insufficiency में TSH एवं free T4 levels दोनों कम हो जाते हैं।
v) Other biochemical parameters - Serum electrolytes के अतिरिक्त, अन्य biochemical abnormalities nonspecific भी होती हैं एवं अधिक रोगियों में नहीं मिलतीं। यह हैं, SGPT एवं Ca++ levels का बढ़ना।

Diagnosis of adrenocortical insufficiency
Assessment of functions of HPA axis
Adrenal insufficiency की definitive diagnosis के लिए HPA axis की जांच करनी पड़ती है। ध्यान रहे, समस्त endocrine disorders के evaluation का एक नियम है कि glandular hormone एवं इसके regulator hormone की तुलना करके ही यह जाना जा सकता है कि वह hormone पर्याप्त मात्रा में secrete हो रहा है अथवा नहीं एवं इसका कारण क्या हो सकता है। Interrelationship between the endocrine gland and it’s regulator gland सामान्यतयः किसी endocrine gland एवं इसकी regulator gland के मध्य सम्बन्ध 4 प्रकार के हो सकते हैं।
i) Gland से hormone secretion पर्याप्त मात्रा में नहीं हो पा रहा हो जिससे उसका regulator hormone बढ़ जाये। इस प्रकार low hormone एवं elevated regulator hormone यह दर्शाते हैं कि वह gland ही पर्याप्त कार्य नहीं कर पा रही है।
ii) Gland से hormone secretion पर्याप्त मात्रा में नहीं हो पा रहा हो परन्तु उसका regulator hormone भी बढ़ा हुआ न मिले। इस प्रकार low hormone एवं low regulator hormone का अर्थ यह हुआ कि वह regulator gland ही पर्याप्त कार्य नहीं कर पा रही है। ऐसा इसलिए क्योंकि, hormone concentration के घटने पर तो इसका regulator hormone बढ़ जाना चाहिए था जिससे वह gland से hormone secretion को बढ़ा सके। अतः यदि किसी hormone की कमी के साथ उसका regulator hormone बढ़ नहीं पा रहा है तब वह भी regulator hormone की ही कमी दर्शायेगा। अतः, low hormone एवं low regulator hormone यह दर्शाते हैं कि regulator gland ही पर्याप्त कार्य नहीं कर पा रही है जिसके कारण से वह gland से भी पर्याप्त कार्य नहीं करवा पा रही है।
iii) इसी प्रकार, gland से hormone secretion आवश्यकता से अधिक हो रहा हो जिससे उसका regulator hormone घट जाये। अतः, elevated hormone एवं suppressed regulator hormone यह दर्शाते हैं कि वह gland आवश्यकता से अधिक कार्य कर रही है।
iv) इसके विपरीत, gland से hormone secretion आवश्यकता से अधिक हो रहा हो परन्तु उसका regulator hormone भी बढ़ा हुआ मिले। अतः, elevated hormone एवं elevated regulator hormone का अर्थ यह हुआ कि regulator gland स्वयं आवश्यकता से अधिक कार्य कर रही है। ऐसा इसलिए क्योंकि, hormone concentration के बढ़ने पर तो इसका regulator hormone कम हो जाना चाहिए था जिससे वह gland से hormone secretion को घटा सके। अतः यदि किसी hormone की अधिकता होने पर भी उसका regulator hormone कम नहीं हो रहा है तब वह regulator hormone की ही अधिकता को दर्शायेगा। इस प्रकार elevated hormone एवं elevated regulator hormone यह दर्शाते हैं कि regulator gland ही आवश्यकता से अधिक कार्य कर रही है जिसके कारण से वह gland को भी आवश्यकता से अधिक hormone बनाने के लिए बाध्य कर रही है।

Assessment of adrenocortical functions
Serum Cortisol level - ध्यान रहे, अपनी circadian rhythm के कारण सामान्य अवस्था में ही cortisol level प्रातः 8 बजे सर्वाधिक होता है जबकि सायं एवं रात्रि में न्यूनतम। इसीलिए, सायं अथवा रात्रि में तो सामान्य लोगों में भी serum cortisol का स्तर काफी कम मिल सकता है। इस सम्भावना को दूर करने के लिए, serum cortisol के लिए blood sample को प्रातः 8 बजे ही एकत्रित करना चाहिए। 8 AM serum cortisol level के 3 mcg/dl (normal 5-15 mcg/dl) से कम होना, adrenocortical insufficiency का परिचायक होता है। 8 AM serum cortisol level के 15 mcg/dl से अधिक होने पर adrenocortical insufficiency की सम्भावना को भलीभांति नकारा जा सकता है।
ध्यान रहे, adrenal crisis के संभावित रोगी को तुरंत glucocorticoid supplementation की आवश्यकता होती है एवं diagnosis के लिए अगली सुबह 8 AM तक प्रतीक्षा करना संभव नहीं होता। इसीलिए, ऐसे में उसी समय serum cortisol के लिए blood sample एकत्रित कर लिया जाता है एवं इसके पश्चात् diagnosis की पुष्टि किये बिना ही glucocorticoid supplementation आरम्भ कर दिया जाता है। वास्तव में adrenal crisis एक extreme stress की अवस्था है जिसमें adrenals पहले से ही अधिकतम उत्तेजित अवस्था में होती हैं। ऐसे में adrenals के सामान्य होने की स्थिति में तो serum cortisol अत्यधिक बढ़ा हुआ होना चाहिए। इस स्थिति में किसी का serum cortisol low अथवा low normal होना भी adrenocortical insufficiency का ही परिचायक होता है।
24 hour urinary free cortisol level - Circulating cortisol की थोड़ी मात्रा, बिना metabolise हुए ही urine में excrete out हो जाती है। इसे urinary free cortisol के रूप में जांचा जा सकता है। यह वास्तव में पूरे दिन के integrated cortisol secretion की ही जानकारी देता है जिससे blood के free cortisol levels में होने वाले उतार-चढ़ाव से बचते हुए adrenocortical functions की समीक्षा की जा सके।
Serum ACTH level - यह adrenocortical insufficiency के कारण पर प्रकाश डालता है। Primary adrenocortical insufficiency में low serum cortisol के साथ serum ACTH elevated होता है जबकि secondary या central adrenocortical insufficiency में low serum cortisol के साथ serum ACTH भी low अथवा low normal होता है।
ACTH Stimulation tests for the diagnosis of adrenocortical insufficiencies
हम जानते हैं कि endocrine disorders में किसी hormone के hyperfunction की जांच में हम देखते हैं कि वह hormone suppressable है कि नहीं एवं hypofunctioning की जांच में हम देखते हैं कि वह hormone stimulation से बढ़ पाता है अथवा नहीं। यही नियम adrenocortical insufficiency में भी लागू होता है।
यदि serum cortisol एवं serum ACTH की जांच के द्वारा adrenocortical insufficiency की definitive diagnosis में किसी प्रकार की कोई शंका रह गयी हो तब ऐसे ceses में ACTH stimulation के माध्यम से adrenocortex को उत्तेजित किया जाता है जिससे यह ज्ञात हो सके कि adrenal gland में cortisol बना पाने की क्षमता है कि नहीं। ACTH की उपलब्धता में कमी के कारण यह जांच synthetic ACTH analogue, synacthen, cosyntropin अथवा tetracosactin के द्वारा भी की जा सकती है।
Rapid ACTH stimulation test or short synacthen test
ACTH stimulation (250 mcg, IM or IV) के 30 पश्चात्, serum cortisol concentration का 20 mcg/dl से अधिक बढ़ जाना इस बात का द्योतक है कि adrenal gland, cortisol synthesis करा सकने में सक्षम है। यह primary adrenal insufficiency की सम्भावना को rule out करता है। Serum cortisol की absolute value के स्थान पर इसके incremental response की जांच भी की जा सकती है। यदि ACTH stimulation के पूर्व ली गयी baseline value से serum cortisol की 30-60 मिनट बाद ली गयी stimulated value, 18 mcg/dl से अधिक हो तब यह भी adrenal gland के normal होने का द्योतक होता है। यह जांच अब अधिक प्रचलन में नहीं है। ACTH stimulation test दिन के किसी भी समय किया जा सकता है। 3-4 दिनों का glucocorticoid replacement इसको प्रभावित नहीं करता। Hydrocortisone, cortisol assay से cross react करता है इसलिए इस जांच को hydrocortisone की अंतिम डोज के 12 घंटे पश्चात् ही कराना चाहिए जब इसका प्रभाव समाप्त हो चुका हो।
Low dose ACTH stimulation test
वास्तव में ACTH की 250 mcg dose अत्यंत अधिक होती है एवं adrenals को उत्तेजित करने का कार्य तो ACTH की केवल 1 mcg dose से ही संभव पाया गया है। इसीलिए, आजकल उपरोक्त जांच, ACTH की केवल 1 mcg dose से ही की जाती है जिसे low dose ACTH stimulation test कहते हैं। इसका आकलन भी उपरोक्त test की भांति ही किया जाता है।
Prolonged ACTH stimulation test
Rapid ACTH stimulation test से हम यह जान लेते हैं कि adrenal gland cortisol synthesis करा पाने में सक्षम है। इससे primary adrenal insufficiency की सम्भावना समाप्त हो जाती है। ऐसे में basal serum cortisol level के normal होने की स्थिति में यह secondary अथवा central hypocortisolism का लक्षण हो सकता है। इसका अर्थ हुआ कि ACTH की कमी से ही adrenals द्वारा cortisol का उत्पादन नहीं हो पा रहा था जिससे exogenous ACTH अथवा इसका analogue के मिलते ही adrenals ने cortisol उत्पन्न कर दिया।
परन्तु यह सीधी सी लगने वाली स्थिति कुछ परिस्थितियों में इतनी सरल नहीं रह जाती। Normal rapid ACTH stimulation test तभी संभव है जब adrenal cortex को समय-समय पर pituitary ACTH का trophic stimulation मिलता रहा हो। लम्बे समय तक ACTH deficiency रहने पर, एवं pituitary ACTH का trophic stimulation न मिलने पर, adrenal cortex की atrophy हो जाती है एवं वह ACTH का एक ही injection लगते ही cortisol बनाना आरम्भ नहीं कर पाता। ऐसे में ACTH द्वारा कुछ अधिक समय के stimulation के बाद ही adrenals द्वारा cortisol बना पाना संभव हो पाता है। Chronic secondary adrenal insufficiency से adrenocortical atrophy होने के बाद भी इस prolonged ACTH stimulation से cortisol synthesis आरम्भ हो सकती है। किसी सामान्य व्यक्ति में, ACTH के depot injection अथवा IV infusion के 4 घंटे पश्चात् serum cortisol 36 mcg/dl से अधिक पहुँच जाता है। परन्तु, secondary adrenal insufficiency में यह peak response आयने में 1-2 दिनों का समय लगता है। Primary adrenal insufficiency में तो यह serum cortisol बढ़ा पाने में ही सक्षम नहीं होता।
Other stimulation tests
Insulin induced hypoglycemia test or insulin tolerance test - Adrenal cortex को ACTH से उत्तेजित करने की ही भांति इसे किसी stress, जैसे insulin induced hypoglycemia, से भी उत्त्तेजित किया जा सकता है। इस प्रकार यह HPA axis की integrity को पहचानने में मदद करता है। परन्तु यह जांच लम्बी एवं जोखिमपूर्ण होने के कारण अब प्रयोग में नहीं आती।
Metyrapone test - Metyrapone, cortisol synthesis pathway में 11 deoxycortisol को cortisol में बदलने से रोकता है। इस प्रकार यह cortisol deficiency उत्पन्न करके ACTH secretion को बढ़ता है जो पुनः adrenal cortex को उत्तेजित करके 11 deoxycortisol secreion को बढ़ा देता है। यह भी अब प्रयोग में नहीं आता है।
CRH stimulation test - यह जांच primary एवं secondary disease में differentiation के लिए प्रयुक्त होती है। Primary adrenal insufficiency में ACTH secretion बढ़ा होता है जो CRH देने पर और भी अधिक बढ़ जाता है। इसके विपरीत, secondary adrenal insufficiency में pituitary ACTH बना पाने में सक्षम नहीं होती है इसलिए, CRH injection भी ACTH को बढ़ा नहीं पाता।

Adrenocortical insufficiency - Management
Adrenocortical insufficiency के management को दो भागों में बांटा जा सकता है। इसकी acute phase का management एवं acute phase के stabilisation के पश्चात् इसका chronic management ।

Management of acute adrenocortical insufficiency or adrenal crisis
Acute adrenocortical insufficiency एक medical emergency है। Dehydration, hyponatremia, hypoglycemia, hypotension एवं acute circulatory failure इसके प्रमुख लक्षण होते हैं जिनको उचित प्रकार से manage न करने पर यह प्राणघातक भी हो सकते हैं। इसीलिए, emergency room में adrenal crisis की presumptive diagnosis बनने पर इसे investigations द्वारा सुनिश्चित करने के पूर्व ही इसका management आरम्भ कर देना चाहिए। Emergency resuscitation
Emergency room में किसी गंभीर रोगी के management का एक नियम है जिसका पालन यहाँ भी करना चाहिए। यह है ABC ।
A - Airway - Airway secure करने के लिए रोगी की neck को extension में रखते हैं, सिर के नीचे तकिया नहीं रखते, suction के द्वारा throat के secretions को हटाते हैं जिससे इनके aspiration की सम्भावना को कम किया जा सके। आवश्यकता होने पर orotracheal intubation करते हैं।
B - Breathing - आवश्यकता पड़ने पर oxygen therapy एवं assisted ventillation । Adrenal crisis के रोगियों को अधिकांशतयः A एवं B की आवश्यकता नहीं पड़ती।
C - Circulation - Adrenal crisis में circulation को restore कराना ही मुख्य आवश्यकता होती है।
सर्वप्रथम IV line secure करते हैं।
कोई भी medicine देने के पूर्व lab investigations के लिए 10 ml blood एक plain vial में एकत्रित करते हैं। Routine biochemistry (विशेषतयः serum electrolytes) के अतिरिक्त serum cortisol एवं ACTH की जांच भी इसी sample से ही कराते हैं।
Glucometer द्वारा random blood glucose (RBG) की जांच करते हैं।
0.9% normal saline 1L/hour की गति से आरम्भ करते हैं एवं तत्पश्चात क्रमशः घटाते हुए 2-3 L/d तक ले जाते हैं।
RBG के 70 mg/dl से कम आने पर 5-10% dextrose भी साथ ही जोड़ देतें हैं।
Replacement of adrenal steroids
ध्यान रहे, primary adrenocortical insufficiency में glucocorticoid एवं mineralocorticoid activities दोनों ही प्रभावित होती हैं जबकि secondary disorder में केवल glucocorticoid । यह सत्य है कि adrenal crisis की immediate requirements तो mineralocorticoids ही हैं परन्तु, glucocortiocids भी blood vessels पर catecholamines की sensitivity बढाकर, circulation को सुचारु रूप से चलाने में सहायक होते हैं।
Glucocorticoids का प्रभाव शीघ्र प्राप्त करने के लिए इसकी IV preparation, hydrocortisone, का प्रयोग किया जाता है। इसका एक अन्य लाभ यह भी है कि सभी glucocorticoids में hydrocortisone की अपनी mineralocorticoid activity सर्वाधिक होती है जो electrolyte abnormalities एवं dehydration को शीघ्रता से नियत्रण में लाने में भी मदद करती है। इसके अतिरिक्त, साथ ही दिया जा रहा IV saline, Na+ भी उलब्ध कराता रहता है। इसीलिए, primary adrenocortical insufficiency के प्रारम्भिक management में भी mineralocorticoid supplementation की आवश्यकता नहीं पड़ती।
Hydrocortisone को 100 mg IV 6-8 hourly की dose से आरम्भ किया जा सकता है। IV fluids एवं IV hydrocortisone से 4-6 घंटों में ही BP सामान्य होना आरम्भ हो जाता है। लगभग 1-2 दिनों में ही hydrocortisone की dose 50 mg IV or IM 6-8 hourly की जा सकती है।

Management after stabilisation of emergency phase
BP के सामान्य रहने पर IV saline क्रमशः बंद कर लिए जाते हैं।
इसी के साथ hydrocortisone injection भी बंद करके इसके स्थान पर oral tablet 40 mg morning एवं 20 mg evening आरम्भ कर लेते हैं जिसे क्रमशः घटाते हुए 20 mg morning एवं 10 mg evening तक ले जाते हैं।
IV saline बंद करने एवं hydrocortisone की dose घटाने पर primary adrenocortical insufficiency में mineralocorticoid replacement की भी आवश्यकता पड़ती है। इसके लिए, fludrocortisone 0.1 mg tablet रोजाना आरम्भ कर लेते हैं। Adrenocortical insufficiency का ठीक-ठीक कारण जानने के लिए short ACTH stimulation करते हैं। Hydrocortisone का duration of action 10 घंटों से कम होने के कारण इस जांच को hydrocortisone tablet के लेने के 12 घंटे बाद किया जा सकता है।

Management of adrenocortical insufficiency in maintenance phase
Glucocorticoid replacement
Long term में glucocorticoid therapy को normal physiological secretion के समान ही बनाने का प्रयत्न किया जाता है। किसी व्यक्ति में cortisol secretion प्रातःकाल में सर्वाधिक एवं सायं तथा रात्रिकाल में न्यूनतम होता है। इसीलिए, hydrocortisone को भी मुख्यतः morning dose के रूप में ही दिया जाता है। ध्यान रहे, oral hydrocortisone का प्रभाव केवल 8-12 घंटे रहता है। इससे morning dose का प्रभाव सायंकाल तक समाप्त हो जाता है। Partial adrenocortical deficiency में सायंकाल की थोड़ी आवश्यकता शरीर द्वारा पूरी कर ली जाती है एवं केवल morning dose से ही काम चल सकता है। परन्तु अधिकांश व्यक्तियों को oral hydrocortisone की थोड़ी dose की आवश्यकता evening में भी पड़ती है।
Hydrocortisone replacement की सर्वाधिक प्रचलित विधि है, daily dose की 2/3 मात्रा प्रातः उठने के साथ-साथ एवं 1/3 मात्रा सायं 6 बजे। ध्यान रहे, सभी steroids gastritis की सम्भावना बढ़ाते हैं इसलिए आवश्यक है कि यह dose खाली पेट न ली जाये। Gastritis होने पर antacids एवं proton pump inhibitor का प्रयोग किया जा सकता है।
अधिकाँश व्यक्ति, oral hydrocortisone की 15-25 mg प्रतिदिन dose से ही नियंत्रित हो जाते हैं। इसे 10-15 mg प्रातः एवं 5-7.5 mg evening dose के रूप में दिया जा सकता है। किसी किसी व्यक्ति को सायं अथवा रात्रि में कमजोरी का अनुभव होने पर रात्रि की एक अतिरिक्त dose की आवश्यकता पड़ती है।
Oral hydrocortisone के उपलब्ध न होने की स्थिति में oral prednisolone का उपयोग किया जा सकता है। इनकी equivalent doses के आधार पर, prednisolone को प्रातः 5 mg एवं सायं 2.5 mg की dose में दिया जा सकता है।
Monitoring of glucocorticoid doses
Glucocorticoid replacement doses की पर्याप्तता का अनुमान व्यक्ति के लक्षणों के आधार पर ही लगाया जा सकता है। सायं अथवा रात्रि के समय कमजोरी, थकान, आलस्य, वजन घटना, लेटकर उठने पर चक्कर आना (postural weakness) या BP कम होने का अर्थ है कि replacement dose अभी आवश्यकता से कम है। इसके विपरीत, वजन बढ़ना, चेहरे व हाथ-पैरों पर सूजन या BP का बढ़ना, overdosing के लक्षण होते हैं। Glucocorticoid replacement doses की पर्याप्तता की पुष्टि morning serum ACTH के द्वारा की जा सकती है।
Mineralocorticoid replacement
Primary adrenocortical insufficiency में IV saline infusion के बंद होने के पश्चात् mineralocortiocid replacement की आवश्यकता भी पड़ती है। इसे oral fludrocortisone के रूप में दिया जा सकता है। यह एक synthetic mineralocorticoid है जो hydrocortisone के ही fluorination से बनता है। जहाँ hydrocortisone की glucocorticoid एवं mineralocorticoid activities का ratio 1:1 होता है वहीँ fludrocortisone की mineralocorticoid activity, hydrocortisone की अपेक्षा 125 गुना होती है। इसे 0.05-0.2 mg की single daily dose (अधिकांशतयः 0.1 mg प्रतिदिन) के रूप में दिया जाता है।
Monitoring of mineralocorticoid doses
हमने देखा कि किस प्रकार glucocorticoid activities को दर्शाने वाले लक्षण अत्यंत अस्पष्ट होते हैं। इसके विपरीत, mineralocorticoid activities को दर्शाने वाले लक्षण जैसे supine एवं erect BP तथा serum electrolytes, अपेक्षाकृत अधिक स्पष्ट होते हैं। BP का कम होना, hyponatremia एवं hyperkalemia दर्शाते हैं कि mineralocorticoid dose को बढ़ने की आवश्यकता है। इसके विपरीत, BP का बढ़ना, hypernatremia एवं hypokalemia, mineralocorticoid overdosing के लक्षण हैं। इनकी पुष्टि plasma renin activity के द्वारा की जा सकती है।

Management of adrenocortical insufficiency during minor or major illnesses
हम जानते हैं कि किसी stress के दौरान शरीर में glucocorticoids की आवश्यकता बढ़ जाती है। ऐसे में सामान्य व्यक्ति तो cortisol secretion बढ़ाकर इसकी पूर्ति कर लेते हैं पर adrenocortical insufficiency में ऐसा हो पाना संभव नहीं होता। इसीलिए, ऐसे समय में glucocorticoids की replacement dose को बढ़ाने की आवश्यकता पड़ती है जिसके न करने पर adrenal crisis उत्पन्न होने का भय बढ़ जाता है।
Fever, infection, trauma अथवा mental stress के दौरान, stress की गंभीरता के अनुसार, hydrocortisone की dose को 2-3 गुना बढ़ा लेना चाहिए। यदि nausea एवं vomitings के कारण medicines को orally ले पाना संभव न हो तब inj hydrocortisone 50-100 mg IM/IV दिया जा सकता है। Pregnancy में भी glucocorticoids की आवश्यकता 5-10 mg प्रतिदिन तक बढ़ जाती है। इसके अतिरिक्त, pregnancy में progesterone बढ़ जाती है जो एक mineralocorticoid antagonist है। इससे pregnancy में mineralocorticoid replacement dose को भी बढ़ाना पड़ता है। Adrenocortical insufficiency में stress के दौरान glucocorticoid replacement dose की आवश्यकता बढ़ने के विषय में प्रभावित व्यक्ति एवं उसके सम्बन्धियों को पहले से ही समझा देना चाहिए। प्रभावित व्यक्ति को MedicAlert bracelet पहनना चाहिए जिससे यदि वह कहीं अकेले में unconscious हो जाए तब इस bracelt के द्वारा उसके रोग के विषय में जाना जा सके। ऐसी स्थिति यदि घर में ही हो जाए तब उससे निबटने के लिए घर पर ही inj hydrocortisone भी रहना चाहिए।

DISORDERS OF PARATHYROID GLAND
Primary hyperparathyroidism (PHPT)
Primary HPT, calcium, phosphate एवं bone metabolism का एक generalised disorder है जो PTH के hypersecretion से होती है। Blood में calcium का स्तर बढ़ जाना (hypercalcemia) एवं phosphate का स्तर घट जाना (hypophosphatemia) इसके प्रमुख अंश हैं।
सामान्यतयः serum calcium के बढ़ने पर serum PTH कम हो जाना चाहिए। अतः यदि hypercalcemia के होते हुए भी serum PTH suppressed न हो एवं relative अथवा absolute रूप से बढ़ा रहे तब यह PHPT का परिचायक होता है।
PHPT = Hypercalcemia + unsuppressed or elevat

Prevalance
Age - PHPT किसी भी उम्र में हो सकता है परन्तु इसके अधिकांश रोगी 30-60 वर्ष की उम्र के होते है। वयस्कों में इसकी annual incidence लगभग 0.2% है जो उम्र के साथ बढ़ती जाती है। 60 वर्ष से अधिक उम्र में asymptomatic hypercalcemia की annual incidence 1% तक हो सकते है।
Gender - महिलाओं में PHPT की सम्भावना पुरुषों की तुलना में तीन गुना अधिक होती है। इसके अधिकाँश cases sporadic ही होते हैं परन्तु कभी-कभी MEN1 एवं MEN2A के साथ सम्बद्ध होकर familial भी हो सकते हैं।
Etiology
Solitary parathyroid adenoma (80%) - PHPT के 80% cases, parathyroid gland adenoma से उत्पन्न होते हैं। अधिकांशतयः यह adenoma किसी एक parathyroid gland में होता है।
Parathyroid hyperplasia (15%) - PHPT के लगभग 15% cases में parathyroid glands में कोई adenoma न होकर generalised hyperplasia हो सकता है। ऐसा अधिकांशतयः hereditary syndromes (MEN1 या MEN2A) या PTH genes में mutations के कारण होता है जिसमें चारों parathyroid glands hyperfunctional होती हैं।
Multiple parathyroid adenomas (2-4%) - PHPT के कुछ ही cases में यह adenomas दो अथवा दो से अधिक glands में भी मिल सकते हैं।
Parathyroid carcinoma - Multiple parathyroid adenomas की भांति यह भी rare ही होता है।

Pathology
Adenomas, parathyroid gland की chief cells से उत्पन्न होते हैं। यह मुख्यतः inferior parathyroid glands में मिलते हैं। जिस प्रकार, inferior parathyroid glands स्वयं thyroid से लेकर superior mediastinum तक अनेक स्थानों पर पायी जा सकती है उसी प्रकार, इसमें बनने वाले adenomas भी 5-10% cases में thymus, pericardium या esophagus में भी हो सकते हैं। अधिकांश adenomas आकार में छोटे (5 ग्राम) ही होते हैं परन्तु कभी-कभी यह 20 ग्राम तक भी हो सकते हैं।
Very large parathyroid tumors में carcinoma की सम्भावना बढ़ती जाती है। इनसे उत्पन्न होने वाला hypercalcemia भी adenomas की तुलना में अधिक severe होता है। किसी भी अन्य endocrine tumour की भांति parathyroid carcinoma की diagnosis भी biopsy में vascular अथवा capsular invasion के आधार पर ही की जाती है।

Clinical features
Asymptomatic PHPT
PHPT के अधिकांश रोगियों में कोई लक्षण नहीं होते। वह routine biochemical investigations में hypercalcemia अथवा routine bone densitometry में osteoporosis की diagnosis के साथ ही पता लग जाते हैं। यदि hypercalcemia के साथ PTH का स्तर बढ़ा हुआ हो (अथवा सामान्य भी हो जो कि hypercalccemia के साथ घटा हुआ होना चाहिए) तब इस स्थिति को asymptomatic hyperparathyroidism कहते हैं।
Asymptomatic hyperparathyroidism = Hypercalcemia + elevated or inappropriately normal PTH levels - symptoms
Symptomatic PHPT
PHPT के लक्षण केवल कुछ ही रोगियों में मिलते हैं। इनमें kidney या bone सम्बंधित लक्षण प्रमुख होते हैं। इनके अतिरिक्त इनमें neuromuscular एवं abdominal symptoms भी मिल सकते हैं।
Renal manifestations
PHPT के early detection के कारण renal involvement पिछले 50 वर्षों में 70% से घटते-घटते अब केवल 20% रोगियों में ही मिलता है।
Blood में calcium का स्तर बढ़ जाने से calcium एवं phosphorus के सम्मिलित मात्रा (Ca-P product) बढ़ जाती है जिससे calcium phosphate (या calcium oxalate) normal tissues में भी deposit होने लगता है। इसे metastatic calcification कहते हैं।
Metastatic calcification, normal renal parenchyma में भी हो सकता है
(nephrocalcinosis) एवं urinary passage में भी (nephrolithiasis)। Nephrocalcinosis सीधे-सीधे ही renal parenchyma को क्षति पहुंचा कर renal functions को नुकसान पहुंचा सकता है जबकि nephrolithiasis, urinary tract obstruction एवं infection के माध्यम से। Renal involvement, serum creatinine एवं serum phosphate के बढ़ने के रूप में भी प्रकट हो सकते हैं।
PHPT के लगभग 40% रोगियों में hypercalciuria भी मिल सकता है परन्तु यह जांच तो kidney stones के पता चलने के पश्चात् ही कराई जाती है।

Bony manifestations
याद करो, PTH के pulsatile secretion एवं continuously elevated levels के प्रभाव सर्वथा विपरीत होते हैं। जहाँ PTH का pulsatile secretion, new bone formation (osteoblastic activity) को बढ़ाता है वहीँ PHPT में PTH के continuously elevated levels, osteoclastic bony resorption को बढ़ाकर, osteoporosis उत्पन्न कराते हैं।
ध्यान रहे, PTH का प्रभाव cortical एवं canellous bones पर भी भिन्न-भिन्न होता है। Cortical bones में यह bony surface पर subperiosteal osteoclastic activity बढ़ाकर bony resorption को बढ़ा देता है। Distal end of radius पर होने वाला Colles fracture इसका प्रमुख लक्षण है।
Subperiosteal bone resorption के कारण, Xray imaging में प्रभावित bone की outline sharp न रहकर irregular हो जाती है। इसको fingers एवं toes में यह विशेष रूप से देखा जा सकता है। Bony resorption के लम्बे समय तक जारी रहने पर terminal phalyngeal tuft पूर्ण रूप से resorb होकर लुप्त तक हो सकता है।
PTH द्वारा लम्बे समय तक उत्तेजित होते रहने के कारण osteoclasts आकार में बड़ी होकर large multinucleate giant cells बना लेती हैं जो bony surface को erode करते हुए small cavities बना देती हैं जिन्हें Howship's lacunae कहते हैं।
समय के साथ यह cavities, normal bone एवं marrow cells के स्थान पर fibrous tissues से replace होती जाती हैं। इसी अवस्था को ostitis fibrosa cystica कहते हैं।
ध्यान रहे, cortical bones (जैसे distal end of radius) पर catabolic प्रभाव के विपरीत, cancellous bones (जैसे vertebrae) पर PTH का प्रभाव anabolic होता है। इसीलिए, PHPT में vertebral fracture की सम्भावना नहीं बढ़ती।
PTH का bone mineral density (BMD) पर पड़ने वाले इन प्रभावों का आकलन dual energy xray absorptiometry (DEXA) के द्वारा किया जा सकता है।
Osteitis fibrosa cystica
PHPT में bones के classical involvement को ostitis fibrosa cystica कहते हैं। आजकल PHPT के अधिकाँश cases, routine biochemical investigations में serum calcium की बढ़ी हुई मात्रा से अपनी प्रारंभिक अवस्था में ही diagnose हो जाते हैं जिन्हें PTH assays के द्वारा confirm कर लिया जाता है। PTH assay की खोज के पूर्व ostitis fibrosa cystica PHPT से प्रभावित लगभग 10-25% रोगियों में मिलता था। उस समय, PHPT की diagnosis इसके अत्यंत बढ़ चुके होने के बाद ही हो पाती थी। PTH की यह अत्यधिक बढ़ी मात्रा, osteoclastic activity को बढ़ा कर, इस अवस्था तक excessive bony resorption करा देती थी। इसके कुछ उदाहरण निम्नांकित हैं।
Long bones में subperiosteal bone resorption
Long bones में किसी एक ही स्थान पर resorption होने से उत्पन्न हुई bony cavity
Clavicle के distal end के resorption से इसकी tapering
Skull bone में salt and pepper appearance
Neuromuscular manifestations
PTH के लम्बे समय तक बढे रहने पर 80% से अधिक रोगियों में bones की ही भांति muscular weakness एवं neuromuscular dysfunction भी उत्पन्न हो सकते हैं। इससे किसी physical activity के समय शीघ्र थकान (easy fatiguability) का अनुभव होता है। क्योंकि pectoral एवं pelvic girdle की proximal muscles को distal limb muscles की अपेक्षा अधिक भार उठाना पड़ता है इसीलिए अधिकाँश रोगी proximal muscular weakness की शिकायत करते हैं जिसमें नीचे बैठकर खड़े होने या हाथों को ऊपर उठाकर कार्य करने में विशेष रूप से असुविधा होती है। Prolonged weakness से muscular atrophy तक उत्पन्न हो सकती है।
Gastrointestinal manifestations
Pancreatitis - Hypercalcemia से pancreatic ducts में भी stones उत्पन्न हो सकते हैं जिनके द्वारा यह ducts block होने से pancreatic enzymes, pancreatic parenchyma को ही क्षति पहुंचाने लगते हैं। Severe abdominal pain, nausea एवं vomiting इसके मुख्य लक्षण हो सकते हैं।
Peptic ulcer disease - PHPT में gastric acid का secretion बढ़ जाने से peptic ulcer की सम्भावना भी बढ़ जाती है। यह भी abdominal pain, nausea एवं vomiting के साथ प्रकट हो सकता है।
Zollinger-Ellison syndrome - MEN1 के कारण होने वाले hyperparathyroidism में pancreas में gastrin producing tumors हो सकते हैं जो अत्यधिक gastric acid secretion कराकर duodenal ulcers तक उत्पन्न कर सकते हैं। इसको Zollinger-Ellison syndrome कहते हैं।
Miscellaneous
Band keratopathy - यह PHPT का pathognomonic लक्षण है जो cornea की Bowman layer में calcium phosphate के crystals जमा होने से बनता है। प्रारम्भ में यह cornea की periphery से आरम्भ होता है जो transversally बढ़ते हुए एक band की भांति central cornea को भी ढँक लेता है।
Hypercalcemic crisis - यूं तो hypercalcemia से detect होने वाले रोगियों में अधिकांश asymptomatic ही होते हैं। Rarely यह hypercalcemia severe होकर hypercalcemic crisis के रूप में भी प्रकट हो सकता है। इसके अतिरिक्त, hypercalcemia of malignancy भी malignancy के अनेकों लक्षणों से युक्त हो सकता है। ध्यान रहे, multiple myeloma के साथ मिलने वाला hypercalcemia भी अधिकांशतयः लक्षणों से रहित होता है।
Mnemonic - इन सभी लक्षणों को एक mnemonic के रूप में याद किया जा सकता है।
Bones - Bony resorption, bony pains एवं fractures
Stones - Renal stones
Groans - Pancreatic calculi से होने वाला abdominal pains
Moans या psychiatric overtones

Diagnosis
Serum calcium - PHPT वास्तव में एक biochemical diagnosis है एवं elevated fasting serum calcium level ही इसका मुख्य आधार है। ध्यान रहे, भोजन में उपस्थित calcium, serum calcium को कुछ समय के लिए प्रभावित कर सकता है। अतः, इस जांच को खाली पेट ही कराना चाहिए। इसके अतिरिक्त, blood sample निकालते समय tournequet को अधिक समय तक बांधे रखने एवं हाथ को अत्यधिक चलाने से भी serum calcium बढ़ सकता है। अतः, needle को vein में डालने के पश्चात्, tournequet को खोलकर, इसके कुछ सेकण्ड के बाद ही blood sample एकत्रित करना चाहिए।
Serum phosphate - PTH के द्वारा phosphorus excretion बढ़ा दिए जाने के कारण अधिकाँश रोगियों में serum phosphorus level low होते हैं।
ध्यान रहे, serum phosphorus level को सदा serum creatinine level एवं serum vitamin D lelvel के सन्दर्भ में ही समझना चाहिए। ऐसा इसलिए क्योंकि, PTH के द्वारा phosphorus excretion बढ़ाने के लिए normal renal functions की आवश्यकता होती यही। Renal dysfunction में phosphorus excretion में रुकावट आने के कारण, PHPT के साथ भी serum phosphorus level normal भी हो सकते हैं। इसी प्रकार, phosphates के intestinal absorption के लिए vitamin D की आवश्यकता पड़ती है। Vitamin D की कमी से phosphates के absorption में कमी आने के कारण, PHPT के साथ भी serum phosphorus level normal हो सकते हैं।
Serum parathyroid hormone - PHPT की diagnosis का निश्चय elevated serum PTH levels के ही आधार पर होता है इसलिए PTH levels estimation में पर्याप्त सावधानी अपेक्षित है। पूर्व में प्रचलित first generation PTH assays, PTH के carboxy एवं amino terminal fragments को अलग-अलग measure कर लेते थे। Biologically inactive fragments को detect कर लेने के कारण वह PTH levels को overestimate करते थे। Double antibody या immunometric assays के द्वारा PTH के दोनों terminals को साथ-साथ measure करने वाले second generation assays के द्वारा 'intact' PTH estimation से यह कमी काफी दूर हो सकी। अतः PHPT की diagnosis आजकल 'intact' PTH estimation के आधार पर ही की जाती है। परन्तु, यह second generation assay, PTH के कुछ very large fragments को भी detect कर लेते हैं जिनमें केवल extreme amino terminal ही मुख्य PTH molecule से हटा हुआ होता है। हाल ही में third generation PTH assay की भी खोज हुई है जो इन extreme amino terminal से भी युक्त केवल intact PTH को ही detect करता है। अतः, आने वाले दिनों में संभवतः इसको second generation assays पर वरीयता दी जाये।
24 hour urinary calcium excretion - वास्तव में PTH, kidneys के द्वारा calcium excretion को घटता है अतः PHPT में urinary calcium excretion घटना चाहिए परन्तु अनेक रोगियों में ऐसा नहीं होता। ऐसा इसलिए क्योंकि serum calcium के अत्यधिक बढ़ जाने से यह स्वयं calcium excretion को बढ़ने लगता है। अतः, reduced 24 hour urinary calcium excretion तो PHPT की diagnosis में सहायक होता है परन्तु increased 24 hour urinary calcium excretion इसको rule out नहीं करता।
24 hour urinary phosphate excretion - PTH, kidneys के द्वारा phosphates के excretion को बढ़ता है अतः PHPT में urinary phosphate excretion बढ़ना चाहिए परन्तु अनेक रोगियों में ऐसा नहीं होता। जैसा कि ऊपर कहा गया है, renal dysfunction होने पर phosphate excretion में रुकावट आती है जिससे ऐसे रोगियों में यह सामान्य भी रह सकता है।
Serum alkaline phosphatase - वास्तव में, alkaline phosphatase, osteoblastic activity का marker है परन्तु osteoclastic एवं osteoblastic activities के परस्पर 'coupled' रहने के कारण PHPT के जिन रोगियों में bony involvement जितना अधिक होता है, उनमें serum alkaline phosphatase भी उतना ही अधिक बढ़ा होता है।
Elevated serum alkaline phosphatase की एक महत्वपूर्ण clinical significance भी है। Parathyroidectomy के उपरान्त, PTH induced osteoclastic activity के रुकने से इन osteoporotic bones में बहुत तीव्रता से calcium deposition आरम्भ हो जाता है जिसके कारण serum calcium तेजी से घटते हुए कभी-कभी hypocalcemia तक उत्पन्न कर सकता है। अतः, preoperative serum alkaline phosphatase elevated होने पर, postoperative calcium supplementation का विशेष ध्यान रखना चाहिए।

Localisation studies for PHPT
ध्यान रहे, PHPT के 80% cases में, चार में से केवल एक parathyroid gland ही प्रभावित होती है (उसमें adenoma होता है)। अतः, पूर्व में प्रचलित major surgery, जिसमें चारों glands का भली भांति निरीक्षण करके उनमें से प्रभावित gland को खोजकर निकाला जाता था, अब एक अनावश्यक प्रक्रिया मात्र ही मानी जाती है। आजकल प्रयास रहता है कि surgery से पूर्व ही adenoma को localize कर लिया जाए जिससे कम से कम समय में, minimally invasive surgery के द्वारा, प्रभावित gland को निकाला जा सके। आइये tumor localization की इस प्रक्रिया को समझते हैं।
Sestamibi scan
Parathyroid adenoma पहचानने की यह सर्वोत्तम विधि है जिसकी sensitivity एवं specificity 80-90% से भी अधिक है। Sestamibi एक compound है जो विशेष रूप से mitochondria में संग्रहित होता है। अतः जिन tissues में mitochondria की संख्या अधिक होती है उनमें sestamibi की concentration बढ़ जाती है। Parathyroid adenoma की oxyphil cells में mitochondria की संख्या अधिक होने के कारण यह उनमें विशेष रूप से एकत्रित हो जाता है। इससे निकलने वाली radioactivity के आधार पर adenoma की सरलता से पहचान की जा सकती है।
Sestamibi dual phase scan में कुछ समय के अंतराल पर दो scans लिए जाते हैं। पहले scan में तो सभी parathyroid glands में sestamibi एकत्रित हो जाता है। Normal parathyroid gland में mitochondria की संख्या कम होने के कारण इसमें एकत्रित sestamibi शीघ्रता से निकल जाता है जबकि parathyroid adenoma की cells में mitochondria की संख्या अधिक होने के कारण उसमें sestamibi लम्बे समय तक एकत्रित रहता है। इससे कुछ समय पश्चात् लिए गए scan में केवल adenoma में ही sestamibi एकत्रित मिलता है, सामान्य gland में नहीं।
Dualisotope subtraction imaging - याद करो, thyroid की Hurthle cells में भी ऐसी ही oxyphil cells होती हैं जो parathyroid adenoma जैसी ही दिख सकती हैं। इस सम्भावना को दूर करने के लिए पुनः दो scan करते हैं परन्तु पहला thyroid cells के लिए Tc99 pertechnetate scan एवं दूसरा parathyroid cells के लिए sestamibi scan । बाद में thyroid scan से parathyroid scan की image को subtract करके Hurthle cell adenoma की सम्भावना को दूर कर लिया जाता है।
Sestamibi SPECT scan - इसके द्वारा adenoma के समीपवर्ती structures की समझने में और भी अधिक सहायता मिल सकती है।
Ultrasonography
USG में अधिकाँश parathyroid adenomas, oval अथवा elongated आकार के एवं bilobed अथवा multilobed, hypoechoic structures के रूप में दिखते हैं।
Sestamibi scan की भांति यह भी एक noninvasive tool है जो sestamibi scan के बराबर ही sensitive एवं specific है।
इसके दो लाभ हैं कि यह अपेक्षाकृत सस्ता और आसानी से सुलभ है तथा यह USG guided biopsy लेने में भी मदद करता है।
इसमें दो कमियां भी हैं कि इसके परिणाम, operator dependent होते हैं एवं कुछ ectopic (retrotracheal, retroesophageal अथवा retrosternal) parathyroid adenomas इसके द्वारा detect नहीं हो पाते। इन ectopic parathyroid adenomas के detection में sestamibi scan विशेष रूप से सहायक होता है।
4D computed tomography scan and MRI
यह adenoma की anatomical details के साथ-साथ कुछ functional details भी उपलब्ध कराते हैं। परन्तु इनके खर्च एवं radiation exposure, ultrasonography से अधिक होते हैं।
Parathyroid angiography and venous sampling
बेहतर noninvasive techniques की उपलब्धता के कारण अब यह केवल reoperation के समय ही प्रयोग में आती हैं।

Treatment of PHPT
स्वाभाविक रूप से PHPT की definitive therapy, abnormal parathyroid tissue का excision ही हो सकती है। यद्यपि mild asymptomatic disease में कभी-कभी रोगियों को surgery के बिना ही medical surveillance में रखा जा सकता है परन्तु ऐसे में भी लम्बे समय में skeletal, cardiovascular एवं neuropsychiatric complications की सम्भावना बढ़ती जाती है। इसी कारण से अब mild hyperparathyroidism के रोगियों में भी surgery को ही बेहतर उपचार माना जाता है। इसकी दो प्रमुख विधियां हैं।

Conventional parathyroidectomy
पूर्व में प्रचलित इस विधि में चारों parathyroid glands के extensive exploration के पश्चात् ही यह निर्णय लिया जाता था कि इनमें से कौन-कौन सी glands प्रभावित हो सकती हैं एवं इसी आधार पर उनका resection किया जाता था। यह subjective decision मुख्यतः surgeon के अनुभव पर ही आधारित होता था। यह conventional parathyroidectomy कुछ मान्यताओं पर आधारित थी। Solitary parathyroid adenoma के रोगियों में केवल प्रभावित gland को निकाल कर उन्हें cure किया जा सकता है। केवल प्रभावित gland को ही निकालने की विधि अपनाने पर यह सम्भावना बनी रहती थी कि यदि किसी अन्य gland के minor lesion को नहीं पहचाना जा सका तब इससे भविष्य में recurrence हो सकता है। इस सम्भावना को कम करने के लिए surgery के दौरान (peroperatively) ही abnormal दिखने वाली gland को निकालने के पश्चात् normal लगने वाली किसी एक gland का histologic assessment किया जाता था। इसके normal आने पर यह अनुमान लगाया जाता था कि केवल एक ही gland प्रभावित है जिसे निकाल कर रोगी को cure किया जा सकता है। इसके विपरीत, recurrence को बचाने के लिए यदि चारों glands को निकाल देने की विधि अपनायी जाती थी तब इससे रोगी को आजीवन hypoparathyroidism का कष्ट उठाना पड़ता था। इससे बचने के लिए भी एक विधि अपनायी जाती थी कि सर्वप्रथम चारों glands को तो निकाल दिया जाए जिनमें से सबसे अधिक normal लगने वाली gland (पूरी अथवा आधी) को sternocleidomastoid muscle अथवा forearm की किसी muscle में reimplant कर दिया जाये। आकार में छोटा होने के कारण यह parathyroid tissue, इन अन्य स्थानों पर भी सरलता से survive कर लेता है। इन सबके बाद भी सभी विधियों के अपने-अपने लाभ एवं अपनी-अपनी कमियां रह जाती हैं।

Minimally invasive parathyroidectomy
Improved localisation imaging techniques के कारण abnormal parathyroid tissue का निर्धारण surgery के पूर्व ही किया जा सकता है। इससे चारों parathyroid glands एवं bilateral neck exploration की आवश्यकता नहीं पड़ती एवं एक small incision (<3 cms) के माध्यम से ही प्रभावित gland का excision किया जा सकता है। इस approach को minimally invasive parathyroidectomy कहते हैं।
Intraoperative PTH assessment - इस विधि में भी intraoperative PTH assessment के द्वारा surgery की सफलता का आकलन किया जा सकता है। ध्यान रहे, PTH की half life केवल 3-5 मिनट होती है। अतः parathyroid removal के पूर्व एवं 5 मिनट पश्चात् लिए गए blood samples में यदि PTH levels में 50% की कमी मिलती है तब यह आश्वस्त हुआ जा सकता है कि प्रभावित gland को पूर्णरूप से निकाला जा चुका है। इसे Miami criteria कहते हैं। PTH levels में अपेक्षित कमी न मिलने पर चारों glands का निरीक्षण करने एवं bilateral neck exploration की आवश्यकता पड़ सकती है।
Types of minimally invasive parathyroidectomy - यह surgery तीन प्रकार से की जा सकती है। i) Open approach - central अथवा lateral incision के द्वारा, ii) Video assisted surgery, एवं iii) Radio guided parathyroidectomy
Advantages of minimally invasive parathyroidectomy - Limited surgical handling के कारण इस विधि से postoperative hypocalcemia, operating time, perioperative pain एवं morbidity, hospital stay एवं खर्च में काफी कमी आ जाती है। छोटे incision के कारण इसका scar भी छोटा दिखता है। इस विधि का cure rate भी conventional surgery के लगभग बराबर (95-98%) ही रहता है।
Shortcomings of minimally invasive parathyroidectomy
अनेक लाभ होने के बाद भी, minimally invasive parathyroidectomy प्रत्येक रोगी के लिए आदर्श व्यवस्था नहीं हो सकती। इसके कुछ उदाहरण निम्नांकित हैं।
Parathyroid carcinoma - स्वाभाविक रूप से इसके साथ more extensive surgery एवं wide excision की आवश्यकता होगी। इसमें इस तथ्य का भी विशेष ध्यान रखना होता है कि tumour पूर्णरूप से निकाल दिया जाए एवं वह भी बिना इसके capsule को क्षति पहुंचाए हुए। Capsular damage से tumour cells, निकटवर्ती स्थानों पर छूट कर (local seeding से) recurrence का कारण बन सकती हैं। Large, irregular growth एवं severe hypercalcemia मिलने की स्थिति में parathyroid carcinoma की सम्भावना अधिक होती है।
Multiple gland hyperplasia - पुनः इस स्थिति में भी सभी parathyroid glands के भलीभांति निरीक्षण की आवश्यकता होती है। इनको निकालने की दो विधियां हैं। 1) इनमें तीन glands को तो पूर्णरूप से निकाल दिया जाये एवं चौथी को आंशिक रूप से। इसमें यह सम्भावना रह जाती है कि इस remnant gland के hyperplasia से recurrence की स्थिति में इसकी दोबारा surgery की आवश्यकता पड़े। क्योंकि पहली surgery के बाद बने adhessions के कारण दूसरी surgery में असुविधा होती है इसलिए इस स्थिति में एक दूसरी विधि अधिक प्रचलित है। 2) सर्वप्रथम चारों glands को निकाल दिया जाये एवं इसके पश्चात् इनमें सबसे normal लगने वाली gland को किसी forearm muscle में implant कर दिया जाये। इससे recurrence की स्थिति में surgery करना अपेक्षाकृत सरल रहता है।

Surgical treatment of PHPT
स्वाभाविक रूप से PHPT की definitive therapy, abnormal parathyroid tissue का excision ही हो सकती है। यद्यपि mild asymptomatic disease में कभी-कभी रोगियों को surgery के बिना ही medical surveillance में रखा जा सकता है परन्तु ऐसे में भी लम्बे समय में skeletal, cardiovascular एवं neuropsychiatric complications की सम्भावना बढ़ती जाती है। इसी कारण से अब mild hyperparathyroidism के रोगियों में भी surgery को ही बेहतर उपचार माना जाता है। Parathyroid surgery की दो प्रमुख विधियां हैं।
Conventional parathyroidectomy
पूर्व में प्रचलित इस विधि में चारों parathyroid glands के extensive exploration के पश्चात् ही यह निर्णय लिया जाता था कि इनमें से कौन-कौन सी glands प्रभावित हो सकती हैं एवं इसी आधार पर उनका resection किया जाता था। यह subjective decision मुख्यतः surgeon के अनुभव पर ही आधारित होता था। यह conventional parathyroidectomy तीन प्रकार से की जाती थी एवं यह निम्नांकित मान्यताओं पर आधारित थी।
Solitary parathyroid adenomectomy - Solitary parathyroid adenoma के रोगियों में केवल प्रभावित gland को निकाल कर उन्हें cure किया जा सकता है।
Solitary parathyroid adenomectomy with bilateral neck exploration - केवल प्रभावित gland को ही निकालने की विधि अपनाने पर यह सम्भावना बनी रहती थी कि यदि किसी अन्य gland के minor lesion को नहीं पहचाना जा सका तब इससे भविष्य में recurrence हो सकता है। इस सम्भावना को कम करने के लिए surgery के दौरान (peroperatively) ही abnormal दिखने वाली gland को निकालने के पश्चात् चारों glands का भली-भांति निरीक्षण किया जाए (bilateral neck/ cervical exploration) एवं फिर normal लगने वाली किसी एक gland का histologic assessment किया जाता था। इसके normal आने पर यह अनुमान लगाया जाता था कि केवल एक ही gland प्रभावित है जिसे निकाल कर रोगी को cure कर दिया गया है। इस विधि का cure rate लगभग 95-98% था।
Three and half or four gland parathyroidectomy with autotransplantation - इसके विपरीत, recurrence को बचाने के लिए यदि चारों glands को निकाल देने की विधि अपनायी जाती थी तब इससे रोगी को आजीवन hypoparathyroidism का कष्ट उठाना पड़ता था। इससे बचने के लिए भी एक विधि अपनायी जाती थी कि सर्वप्रथम चारों glands को तो निकाल दिया जाए जिनमें से सबसे अधिक normal लगने वाली gland (पूरी अथवा आधी) को sternocleidomastoid muscle अथवा forearm की किसी muscle में reimplant कर दिया जाये। आकार में छोटा होने के कारण यह parathyroid tissue, इन अन्य स्थानों पर भी सरलता से survive कर लेता है। इन सबके बाद भी सभी विधियों के अपने-अपने लाभ एवं अपनी-अपनी कमियां रह जाती हैं।

Complications
Conventional parathyroidectomy के निम्नांकित complications हो सकते हैं।
Recurrent laryngeal nerve damage - इसकी सम्भावना 1% से कम होती है।
Permanent hypoparathyroidism - ऐसा होने पर आजीवन calcium एवं vitamin D supplementation की आवश्यकता पड़ती है। इसकी सम्भावना 0.5% से कम होती है।
Persistent hyperparathyroidism - Surgery के 6 सप्ताह बाद भी serum calcium का बढ़ा रहना, persistent disease का परिचायक है। इसकी सम्भावना 5% तक हो सकती है।
Recurrent hyperparathyroidism - Surgery के पश्चात् serum calcium के सामान्य स्तर पर आ जाने के बाद भी इसका अगले 6 माह में दोबारा बढ़ जाना, persistent disease का परिचायक है।

Steps of bilateral neck exploration
Consent - Surgery के पूर्व ही रोगी को इस extensive surgery के complications (RLN palsy, permanent hypoparathyroidism, persistent अथवा recurrent hyperparathyroidism) के विषय में विस्तार से बता देना चाहिए एवं इनकी consent ले लेनी चाहिए।
Incision - Bilateral neck exploration के लिए neck के बड़े भाग को खोलने की आवश्यकता पड़ती है। इसके लिए बड़ा transverse collar incision देना पड़ता है जिसे Kocher's incision कहते हैं। Neck के अधिक क्षेत्र को खोलने के लिए इसमें एक oblique arm ऊपर की ओर भी जोड़ देते हैं जिससे यह Y-shape का हो जाता है। अब इसकी long arm, sternocleidomastoid muscle के anterior border पर एवं short arm, वहां से mandible तक जाती है। कभी-कभी और भी अधिक क्षेत्र को खोलने के लिए इसमें एक अतिरिक्त arm नीचे की ओर भी जोड़ देते हैं। Surgical steps
सर्वप्रथम subplatysmal plane में पहुंचकर dissection आरम्भ करते हैं। Deep cervical fascia को काटने के बाद, strap muscles को laterally retract करते हैं। Thyroid lobes को mobilize करते हैं जिससे इसकी posterior surface पर parathyroid glands को देखा जा सके।
Middle thyroid vein के होने पर इसे बांधकर काट देते हैं।
Recurrent laryngeal nerve एवं middle thyroid artery को पहचानना एवं इनको क्षतिग्रस्त होने से बचाना, इस समय का सर्वाधिक महत्वपूर्ण चरण है। इसके पश्चात् ही parathyroid glands पर ध्यान केंद्रित करते हैं।
चारों parathyroid glands के निरीक्षण के पश्चात् उनमें से सबसे अच्छी दिखने वाली well vascularised gland को आधी छोड़ देते हैं एवं अन्य 3.5 glands को निकाल देते हैं। आधी छोड़ने वाली gland के लिए inferior glands को प्राथमिकता दी जाती है। Recurrence होने की सम्भावना में दोबारा surgery करने पर इस आधी gland को पहचानने के लिए तीन विकल्प हो सकते हैं।
इसको इसके मूल स्थान पर ही रहने दें। वहां एक nonabsorbable suture की गाँठ लगा दें। इसको वहां से निकालकर sternocleidomastoid muscle में autotransplant कर दें। इसको वहां से निकालकर forearm में brachioradialis muscle में autotransplant कर दें। Closure Surgical bed का भली-भांति निरीक्षण करके सभी bleeders को एक बार पुनः देख लेते हैं। प्रत्येक layer को क्रम से बंद करते हुए skin तक stitch करते जाते हैं।

Mediastinal adenomectomy
हम जानते हैं कि parathyroid glands चार से अधिक (supernumery gland) भी हो सकती हैं। यह सम्भावना inferior parathyroid glands में अधिक होती है जो thyroid से लेकर mediastinum तक, कहीं भी स्थित हो सकती हैं।
Familial syndromes में, जिनमें multiple glandular hyperplasia की सम्भावना अधिक होती है, इन अतिरिक्त glands के प्रभावित होने की सम्भावना भी बढ़ जाती है। PHPT के लगभग 1% cases में mediastinal adenomas मिल सकते हैं
Mediastinal adenoma के resection के लिए तीन विधियां अपनायी जा सकती हैं। Deeper adenoma के लिए open sternotomy एवं superficial adenoma के लिए minimal invasive surgery अथवा thoracoscopic surgery ।

Thymectomy
Inferior parathyroid glands एवं thymus की उत्पत्ति साथ ही होने के कारण कभी-कभी PHPT के साथ thymus के प्रभावित होने की सम्भावना भी बढ़ जाती है। इसीलिए, MEN1 के कारण से उत्पन्न हुए primary HPT में एवं secondary HPT में recurrence की सम्भावना को कम करने के लिए prophylactic thymectomy भी की जा सकती है। अधिकाँशतः यह cervical route से ही संभव हो जाती है।

Selecting the type of surgery in a patient with PHPT
PHPT में adenoma localisation की सर्वोत्तम विधियां हैं USG एवं sestamibi scan ।इनमें USG के द्वारा parathyroids के structure की जानकारी मिलती है जबकि sestamibi scan के द्वारा इनकी functional capacity की। यदि यह दोनों एक ही parathyroid gland की ओर सूचित करते हैं (अर्थात इनकी जानकारी concordant हैं) तब सीधे-सीधे USG के द्वारा adenoma की marking करके उसकी minimally invasive parathyroidectomy की जा सकती है। इसके विपरीत, यदि इन दोनों के बाद भी localisation में कुछ संशय रहता है तब 4D CT scan की मदद लेनी पड़ती है। यदि इससे adenoma localise हो जाता है तब उसे mark करके MIP की जा सकती है परन्तु इसके भी संशय रहने पर 4 gland exploration ही करना पड़ता है।

Medical management in PHPT
PHPT का प्रमुख उपचार तो surgical resection ही है परन्तु इससे सम्बंधित skeletal complications के लिए साथ ही कुछ medical management की भी आवश्यकता पड़ती है। इसका प्रमुख उद्देश्य surgery के बाद biochemical parameters को सामान्य रखना एवं bone mineral density (BMD) को बढ़ाकर fracture risk को घटाना होता है।
Bisphosphonates
यह pyrophosphate analogues हैं जो bones की high turnover sites में संग्रहित होकर वहां osteoclasts की activity को घटाते हैं। इस प्रकार osteoclastic activity को कम करके यह BMD को घटने से बचाने एवं fracture risk को कम करने में सहायक होते हैं।
Hormone replacement therapy
Postmenopausal females में estrogen deficiency से BMD में और भी अधिक गिरावट आती है। Estrogen replacement से इसको कम किया जा सकता है। इस प्रकार HRT ही fracture risk घटाने में सहायक हो सकती है।
Selective estrogen receptor modifiers (SERM)
लम्बे समय तक estrogen replacement के साथ दो गंभीर दुष्परिणाम जुड़े हो सकते हैं। यह हैं, endometrial carcinoma एवं breast carcinoma । इसीलिए, estrogen के स्थान पर SERMs का उपयोग भी किया गया जो estrogen receptor से जुड़कर उसे estrogen से जुड़ने से रोकते हैं एवं estrogen की भांति ही bones पर इसके प्रभाव उत्पन्न कर सकते हैं। इस लाभ के बाद भी यह agents, bone health के लिए बहुत प्रभावी नहीं पाए गए एवं अब इनका अधिक उपयोग नहीं किया जाता है।
Calcimimetics - Cinacalcet
हम जानते हैं कि parathyroid cells पर calcium sensing receptors (CaSR) होते हैं जो ECF में calcium level को sense करके उसके अनुसार PTH secrete कराते हैं। Calcimimetics, जैसा कि इनके नाम से ही ज्ञात होता है (calci = calcium; mimetic = जैसा दिखने वाला), इन CaSR से जुड़कर उनकी calcium sensitivity बढ़ा देते हैं जिससे PTH secretion घट जाता है। Bone remodeling पर इनका सकारात्मक प्रभाव मिलता है। इन्हें मुख्यतः secondary HPT में एवं PHPT के inoperable cases में प्रयोग में लाते हैं।

HYPERCALCEMIC CRISIS
जन साधारण में hypercalcemia की prevalance 0.5% ही है परन्तु hospitalised patients में यह बढ़कर लगभग 5% तक हो जाती है।
Serum Ca++ level के अनुसार hypercalcemia तीन प्रकार का हो सकता है।
i) Mild hypercalcemia - S. Ca++ 10.5-12.0 mg/dl
ii) Moderate hypercalcemia - S. Ca++ 12.0-14.0 mg/dl
iii) Severe hypercalcemia - S. Ca++ 14.0 mg/dl से अधिक।Severe hypercalcemia से ग्रसित व्यक्ति अधिकांशतयः hypercalcemic crisis में पहुँचते हैं।
Clinical features
Severe hypercalcemia के कोई विशिष्ट लक्षण नहीं होते। अधिकाँश व्यक्तियों में बड़े साधारण लक्षण मिलते हैं। इनमें प्रमुख हैं, abdominal pain, vomiting, dehydration, anuria, acute confusion ।
ECG - PR interval एवं QT interval का prolongation इसका विशिष्ट लक्षण है। इनमें QT interval prolongation के कारण अनेक cardiac arrhythmias उत्पन्न हो सकते हैं जो प्राण घातक तक हो सकते हैं।
Management
स्वाभाविक रूप से blood में calcium का स्तर घटाने की दो विधियां हो सकती हैं। Blood में calcium का आना (bony resorption) कम किया जाए एवं urine से calcium का निकलना (renal excretion) बढ़ाया जाए।
IV fluids - Normal saline 200-500 ml/hour द्वारा aggressive rehydration करने से dehydration भी ठीक होता है एवं साथ ही hemoconcentration के घटने से serum Ca++ का स्तर भी घटता है।
Inducers of urinary calcium excretion - Intravascular volume के सामान्य होने के पश्चात् loop diuretics (frusemide) का प्रयोग करते हैं जो calciuretic effect के कारण serum Ca++ excretion बढ़ाकर serum Ca++ का स्तर घटाते हैं।
Retarders of bony resorption - Mild एवं moderate hypercalcemia में केवल IV saline एवं frusemide से ही calcium level सामान्य हो सकते हैं परन्तु malignancy से सम्बद्ध severe hypercalcemia (>12 mg/dl) में bony resorption को घटाने की भी आवश्यकता पड़ती है। इसके लिए bisphosphonate compounds का प्रयोग करते हैं जो high bone turnover वाले स्थानों में osteoclastic activity को घटाकर bone से calcium release को घटाते हैं।
Calcitonin - यह bony resorption को भी घटाता है एवं calcium excretion को भी बढ़ाता है। इसका प्रभाव थोड़े समय तक ही रहता है जबकि bisphosphonates का प्रभाव आने में कुछ समय लगता है। इसीलिए, bisphosphonates का प्रभाव आने में लगने वाले समय के मध्य में calcitonin को प्रयोग में लाया जा सकता है।
Glucocorticoids - वैसे तो यह bony resorption को बढ़ा सकते हैं परन्तु short term के लिए इनको calcitonin का प्रभाव बढ़ाने के लिए भी प्रयोग में लाया जा सकता है। इसके अतिरिक्त, यह intestinal calcium absorption घटाने एवं calciuresis बढ़ाने में भी सहायक होते हैं।
SECONDARY HYPERPARATHYROIDISM (SHPT)
जब parathyroid glands की गड़बड़ियों से calcium level बढ़ते हैं तब उसे primary hyperparathyroidism कहते हैं। इसके विपरीत, जब calcium level की गड़बड़ियों से parathyroid hormone level बढ़ते हैं तब उसे secondary hyperparathyroidism कहते हैं।

Etiologies
Secondary hyperparathyroidism का सर्वप्रमुख कारण chronic kidney disorders हैं। इसीलिए secondary hyperparathyroidism को renal hyperparathyroidism भी कहते हैं। इसके अतिरिक्त, chronic liver disease, malabsorption syndrome, vitamin D deficiency एवं chronic lithium use भी इसके कुछ प्रमुख कारण हैं। Chronic kidney disorders (CKD) CKD में parathyroid stimulation मुख्यतः दो कारणों से होता है।
Hyperphosphatemia - शरीर में phosphorus balance को बनाये रखने का प्रमुख भार kidneys पर ही रहता है। Total oral intake का लगभग दो तिहाई भाग kidneys के द्वारा excrete किया जाता है। CKD में phosphorus excretion के घट जाने से serum phosphate level बढ़ने लगता है। यह hyperphosphatemia, parathyroid gland को उत्तेजित करके PTH का secretion बढ़ाता है।
Hypocalcemia - Elevated serum phosphate, fibroblast growth factor का secretion भी बढ़ाते हैं जो 1,25-dihydroxyvitamin D (active vitamin D) को घटा देता है। यह active vitamin D, intestine से calcium absorption को बढ़ाता है। Active vitamin D के घटने से calcium level भी घटने लगते हैं जो पुनः PTH secretion को बढ़ाते हैं।
Nodular hyperplasia of parathyroid - इस प्रकार, chronic kidney disease में hyperphosphatemia एवं hypocalcemia दोनों PTH secretion को बढ़ाते हैं। जिस प्रकार लम्बे समय तक iodine deficiency के कारण TSH के stimulation से thyroid gland में nodularity उत्पन्न होती जाती है ठीक उसी प्रकार, लम्बे समय तक hyperphosphatemia एवं hypocalcemia के कारण parathyroid stimulation से parathyroid hyperplasia बढ़ता जाता है जो क्रमशः assymetrical gland enlargement से होता हुआ nodularity को उत्पन्न कराता है। Parathyroid gland में nodularity के साथ ही इसमें calcium एवं vitamin D receptors का expression घटने लगता है जिससे इनकी calcium sensing capacity और भी कम होती जाती है।

Diagnosis
Biochemistry - Secondary hyperparathyroidism की diagnosis मुख्यतः एक biochemical diagnosis है जिसके केंद्र बिंदु हैं, serum calcium level के सामान्य अथवा कम (hypocalcemia या normocalcemia) होते हुए भी serum PTH का बढ़ा हुआ होना। इनके साथ, serum phosphate level एवं serum vitamin D level भी कम हो सकते हैं।
Radiography - Plain xray में secondary hyperparathyroidism के pathognomonic feature, osteitis fibrosa cystica के रूप में मिलते थे। Early diagnosis के कारण अब यह disease पहले जैसी बिगड़ी हुई अवस्था में नहीं मिलती इसलिए अब plain xray में osteoporosis के लक्षण ही अधिक मिलते हैं। Osteoporosis को पहचानने के लिए DEXA द्वारा BMD की जांच अधिक उपयोगी रहती है।
Localisation studies - याद कारण, PHPT के 80% cases में इसका कारण किसी एक parathyroid gland में मिलने वाला adenoma होता है। इसके विपरीत, secondary hyperparathyroidism में कोई एक gland प्रभावित न होकर सभी अथवा एक से अधिक glands प्रभावित होती हैं। इसीलिए इसमें localisation studies से कोई लाभ नहीं होता। Localisation studies की आवश्यकता recurrent अथवा ectopic parathyroid gland की स्थिति में पड़ सकती है।
Casanova test - कभी-कभी 3.5 glands निकालने एवं आधी gland की autografting के बाद होने वाली recurrent disease में यह allograft भी nodular hyperplasia के द्वारा बढ़ता जाता है। यहाँ यह सुनिश्चित करना आवश्यक है कि इस allograft को भी निकालने की आवश्यकता है। इसके लिए, दोनों forearms के venous sample में serum PTH की जांच कराकर इनका ratio नापा जाता है। Grafted arm में serum PTH 20 गुना अधिक होना, graft hyperplasia का द्योतक होता है। इसे Casanova test कहते हैं।

Clinical criteria suggesting severe secondary hyperparathyroidism
Severe bony manifestations
Osteitis fibrosa cystica के अत्यंत बढ़ जाने पर
BMD के लगातार घटते जाने पर
Bones एवं joints के दर्द एवं muscle weakness के बढ़ते जाने पर
Ectopic calcification, जैसे calciphylaxis, के बढ़ते जाने पर
Anemia के बढ़ते जाने पर जिस पर erythropoietin से भी लाभ न मिल रहा हो
Dilated cardiomyopathy एवं left ventricular failure हो जाने पर
Calciphylaxis (Calcific uremic arteriopathy)
यह secondary hyperparathyroidism के साथ मिलने वाला एक syndrome है जिसमें शरीर में disseminated (अत्यंत विस्तृत रूप से फैला हुआ) calcification मिलता है जो vascular calcification एवं skin necrosis उत्पन्न कर सकता है।
यह एक प्रकार का metastatic calcification है जिसमें calcium x phosphate product बढ़ा होता है। Uremic patients में smooth muscle cells में होने वाले biological changes एवं calcification inhibitory protein (alpha 2 Heremans Schmid glycoprotein) की कमी भी इसमें vessel walls को विशेषरूप से प्रभावित करती हैं।
Arteriolar walls के calcification से इसमें विशेष रूप से हाथ पैरों में painful cutaneous purpuritic lesions मिलते हैं। Vascular walls की ischemic necrosis एवं gangrene तक उत्पन्न हो सकती है जो sepsis एवं मृत्यु तक का कारण बन सकती है। इससे प्रभावित रोगियों की mortality, 87% तक हो सकती है।
Urgent parathyroidectomy के द्वारा pain को घटाया जा सकता है, wound healing को बढ़ाया जा सकता है एवं amputation की सम्भावना को कम किया जा सकता है। Surgery इन cases में survival की सम्भावना को भी बढ़ा सकती है।
Management of SHPT
स्वाभाविक रूप से secondary hyperparathyroidism के दो ही उपचार हैं, kidney failure के लिए renal transplantation एवं hyperparathyroidism के लिए parathyroidectomy । Surgery की तैयारी करते समय, surgery के लिए उपयुक्त स्वास्थ्य न होने पर, surgery के बाद भी persistent अथवा recurrent disease होने पर, इसका medical management निम्न रूप से किया जा सकता है।
Serum calcium को बढ़ने के लिए oral calcium एवं active vitamin D
Serum phosphate को घटाने के लिए phosphate binders
Calcimimetics जैसे cinacalcet - जो CaSR का set point परिवर्तित करके PTH secretion घटाने में मदद करते हैं। यह SHPT से प्रभावित कुछ व्यक्तियों में लाभकारी हो सकते हैं।
उपरोक्त सभी medicines के प्रयोग के बाद भी यदि symptoms में लाभ न हो रहा हो, serum PTH levels में कमी न हो पा रही हो अथवा किसी अन्य कारण से thyroid surgery हो रही हो तब उन व्यक्तियों में parathyroidectomy ही बेहतर विकल्प रहती है।

Surgery
Biochemical criteria जो severe secondary hyperparathyroidism के लक्षण हैं
Serum calcium 10 mg/dl से अधिक रहने पर
Serum phosphate 6 mg/dl से अधिक रहने पर
Serum PTH 500 pg/ml से अधिक रहने पर, एवं
Parathyroid gland का आकार 1 cm या voume 300-500 mm3 से अधिक रहने पर SHPT में भी surgery PHPT की ही भांति की जाती है।
अधिकाँश व्यक्तियों में subtotal (3.5 gland) parathyroidectomy ही surgery of choice माना जाता है परन्तु कुछ में total parathyroidectomy with autografting अथवा total parathyroidectomy without autografting भी की जा सकती है।
SHPT में surgery के परिणाम आश्चर्यजनक हो सकते हैं। Bone pains, pruritus, fatigue एवं depression इत्यादि में काफी शीघ्रता से लाभ मिल सकता है। Biochemical parameters भी काफी तीव्रता से सामान्य होने लगते हैं। Bone resorption तेजी से घटता है एवं new bone formation से trabecular bone में 10% तक सुधार मिल सकता है।
Tertiary hyperparathyroidism
हम जान चुके हैं कि chronic kidney disease में लम्बे समय तक रहे hypocalcemia एवं hyperphosphatemia के कारण SHPT उत्पन्न हो सकता है जिसमें nodular parathyroid hyperplasia के कारण PTH secretion बढ़ जाता है। ऐसे कुछ व्यक्तियों में यह PTH secretion इतना अधिक बढ़ जाता है कि वह calcium levels को सामान्य से भी अधिक बढ़ा देता है। जब किसी व्यक्ति में renal transplantation के 1 वर्ष पश्चात् भी calcium एवं PTH levels नियंत्रण में न आकर बढ़े हुए ही बने रहें तब इसे tertiary hyperparathyroidism कहते हैं। इस प्रकार लम्बे समय तक parathyroid gland के उत्तेजित होते रहने के कारण hypercalcemia एवं hyperparathyroidism की एक 'autonomous' स्थिति उत्पन हो जाती है। अधिकांशतयः, यह स्थिति renal graft के उचित प्रकार से कार्य न कर पाने, इसके द्वारा vitamin D को activate न कर पाने के कारण उत्पन्न होती है। ऐसे में renal transplantation के बाद भी parathyroid glands के hyperplasia में कमी नहीं आती एवं PTH का secretion नहीं घट पाता।

Diagnosis
इसके तीन प्रमुख लक्षण हैं।
i) Serum total अथवा ionised calcium level का बढ़ा होना
ii) Serum PTH level का calcium के अनुसार घटा हुआ न होना अथवा बढ़ जाना
iii) Serum phosphate level का घटा होना
Tertiary hyperparathyroidism के अधिकाँश व्यक्तियों में calcimimetics प्रभावी नहीं हो पातीं। यदि parathyroid gland का volume 500 mm3 से अधिक हो तब यह भी आकार में घट नहीं पाती। ऐसे व्यक्तियों में surgery ही एकमात्र सफल उपचार रहता है। PHPT एवं SHPT की भांति THPT में भी subtotal parathyroidectomy को ही surgery of choice माना जाता है।
Renal graft के उचित प्रकार से कार्य न करना
Severe hypercalcemia (>12 mg/dl) होना
Parathyroid gland में nodular hyperplasia होना एवं इसका volume 500 mm3 से अधिक होना
Bony invovement (bony pain, fractures अथवा bone loss) का बढ़ते जाना
Renal stones अथवा nephrocalcinosis का होना
Soft tissue अथवा vascular calcification का होना

Persistent hyperparathyroidism
Parathyroidectomy के 6 सप्ताह बाद भी serum calcium के बढ़े रहने को persistent hyperparathyroidism कहते हैं।
Sporadic cases (5%) की तुलना में, familial cases में इसकी सम्भावना (15-20%) काफी अधिक होती है।
यह अधिकतर किसी adenoma अथवा hyperplastic gland के छूट जाने से होता है जिसके लिए surgery को दोबारा करने की आवश्यकता पड़ती है। इसके लिए सभी localisation procedures को दोबारा कराना ही बेहतर रहता है। Repeat surgery से RLN damage एवं permanent hypocalcemia की सम्भावना बढ़ जाती है।

Recurrent hyperparathyroidism
Parathyroidectomy के बाद, एक बार serum calcium के सामान्य स्तर पर आ जाने के बाद 6 माह में दोबारा बढ़ जाने को recurrent hyperparathyroidism कहते हैं।
Persistent hyperparathyroidism की ही भांति recurrent hyperparathyroidism भी primary surgery में किसी adenoma के छूट जाने अथवा छोड़ी गयी gland में hyperplasia अथवा rarely adenoma हो जाने से होता है।
Recurrent hyperparathyroidism का एक कारण parathyromatosis भी हो सकता है जिसमें primary surgery के दौरान parathyroid gland को निकालते समय इसके rupture हो जाने से इसका कुछ tissue, neck एवं mediastinum में बिखर जाए।इस tissue के hyperplasia से दोबारा hyperparathyroidism उत्पन्न हो सकती है।

Lithium induced hyperparathyroidism
Lithium के लम्बे समय तक प्रयोग करने के बाद लगभग 10-15% व्यक्तियों में hyperparathyroidism उत्पन्न हो सकता है। ऐसा lithium के द्वारा parathyroid glands के generalised hyperplasia से ही हो सकता है एवं इसके द्वारा adenoma बनने से भी। Lithium therapy के द्वारा उत्पन्न biochemical abnormalities, lithium बंद करने के पश्चात् पुनः सामान्य भी हो सकती हैं। Lithium therapy बंद होने के बाद भी इन biochemical abnormalities के बने रहने पर surgery की आवश्यकता पड़ सकती है। ध्यान रहे, lithium induced hyperparathyroidism में अनेक glands के प्रभावित हो सकने की सम्भावना के कारण ही इसमें न तो minimally invasive surgery के द्वारा एक ही gland निकालने का प्रयास करते हैं एवं न ही conventional 3.5 gland parathyroidectomy के द्वारा अधिकतम glands का। इसमें सभी glands का निरीक्षण करके सभी प्रभावित glands को निकाल दिया जाता है चाहे वह एक ही gland हो अथवा 2, 3 या 3.5 ।

Familial hyperparathyroidism
Familial hyperparathyroidism, multiple endocrine neoplasia syndrome के साथ सम्बद्ध भी हो सकती है एवं isolated disorder के रूप में भी। इसके 5 मुख्य कारण हो सकते हैं।
MEN1 associated hyperparathyroidism - यह एक rare autosomal dominant disorder है। यह MEN1 gene के mutations से होता है जिसके द्वारा tumor suppressor gene, menin, का निर्माण होता है। Menin के बढ़ जाने से parathyroid, pituitary एवं (endocrine) pancreas (3P) के tumors बढ़ने लगते हैं। इनके अतिरिक्त, adrenal adenoma, carcinoid एवं lipoma भी इन्हीं के साथ मिल सकते हैं।
MEN2A associated hyperparathyroidism - यह RET proto-oncogenes के mutation से होता है। इसमें मुख्यतः medullary carcinoma of thyroid, unilateral अथवा bilateral pheochromocytoma एवं primary hyperparathyroidism मिलते हैं।
Familial isolated hyperparathyroidism - यह अन्य endocrine tumors के साथ जुड़े तो नहीं होते परतु इनमें भी MEN1 gene का mutation मिल सकता है। इसके अतिरिक्त, कुछ व्यक्तियों में HRPT2 gene अथवा calcium sensing receptor (CaSR) gene का mutation भी होता है। Hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome (HPT-JT) - यह HRPT2 gene के inactivating mutation से हो सकता है जिससे parafibromin का निर्माण होता है। Parafibromin की कमी से parathyroid glands में hyperplasia एवं carcinoma की सम्भावना बढ़ जाती है। इसका प्रमुख लक्षण है maxilla अथवा mandible का ossifying jaw tumor।
Famlial hypocalciuric hypercalcemia (FHH) - यह CaSR gene के mutation से होता है जिसमें serum calcium एवं serum PTH, दोनों ही थोड़े बढे हो सकते हैं। ध्यान रहे, यही लक्षण PHPT में भी होते हैं। FHH की विशेषता यह है कि इसमें calcium excretion घट जाता है जबकि PHPT में यह बढ़ जाता है।
Management
Familial hyperparathyroidism की विशेषता है कि यह young adults में मिलती हैं एवं इनमें एक से अधिक glands प्रभावित हो सकती हैं। इसीलिए इनमें bilateral neck exploration की आवश्यकता पड़ती है। Surgery के बाद भी इनमें persistent एवं recurrent hyperparathyroidism की सम्भावना अधिक होती है। MEN2A associated hyperparathyroidism में MCT एवं hyperparathyroidism दोनों की surgery के बाद hypocalcemia की सम्भावना अत्यधिक हो जाती है। इसीलिए, इन cases में parathyoid glands को निकालते समय थोड़ी conservative policy अपनाते हैं। HPT-JT में parathyroid carcinoma की सम्भावना अधिक होने के कारण इसकेी surgery के समय यह विशेष प्रयास रखना होता है कि थोड़ा भी tumor tissue, neck में spill न हो जाए। FHH की विशेषता है की इसमें किसी surgery की आवश्यकता नहीं होती। यह conservative management से ही ठीक हो जाते हैं।

Parathyroid carcinoma
यह एक rare malignancy है जो PHPT के लगभग 1% व्यक्तियों में मिलती है।
PHPT के अन्य रोगियों में इसे कुछ विशिष्ट लक्षणों द्वारा पहचाना जा सकता है।
Neck irradiation के पश्चात् parathyroid carcinoma की सम्भावना बढ़ जाती है।
PHPT के अधिकांश रोगी 40-50 वर्ष के होते हैं जबकि parathyroid carcinoma इनसे लगभग 10 वर्ष कम उम्र में मिलता है।
PHPT, महिलाओं में पुरुषों से 3 गुना अधिक होता है जबकि parathyroid carcinoma दोनों में लगभग बराबर होता है।
PHPT में अधिकांशतयः कोई लक्षण नहीं मिलते, यह routine investigations में पता चलता है। इसके विपरीत, parathyroid carcinoma से प्रभावित अधिकाँश व्यक्ति किसी न किसी लक्षण के साथ मिलते हैं।
PHPT की milder biochemical abnormalities के विपरीत, parathyroid carcinoma में औसत serum calcium 15-16 mg/dl एवं serum PTH सामान्य से 5-10 गुना तक बढ़ा हुआ मिल सकता है।
PHPT में 5% से कम लोगों में ही palpable parathyroid swelling मिलती है जबकि parathyroid carcinoma के 35-50% व्यक्तियों में ऐसा होता है।

Diagnosis
Histology - किसी भी अन्य endocrine malignancy की भांति यहाँ भी malignancy का विशिष्ट लक्षण है, capsular एवं vascular invasion । इसके अतिरिक्त mitotic figures, trabecular architecture एवं thick fibrotic bands भी carcinoma का लक्षण हैं।
Immunohistochemistry - Parafibromin negative एवं PGP 9.5 positive व्यक्तियों में भी carcinoma की सम्भावना अधिक होती है।

Management
Parathyroid carcinoma का treatment दो बिंदुओं पर आधारित होता है।
Severe hypercalcemia को शीघ्रता से नियंत्रित करने पर एवं
Malignancy का en block resection । यहाँ इस तथ्य का विशेष ध्यान रखना है कि थोड़ा भी malignant tissue spill न हो अन्यथा यह recurrence का कारण बन जाएगा।
कभी-कभी thyroid lobectomy एवं central neck dissection की भी आवश्यकता पड़ सकती है। Adjuvant chemotherapy एवं external beam radiotherapy का प्रयोग किया जा सकता है। इन सबके बाद भी parathyroid carcinoma में recurrence की सम्भावना 40-80% तक होती है एवं 5 year survival 90% तथा 10 year survival 50-75% तक रहता है।

Permanent hypoparathyroidism
Definition - Surgery के 1 वर्ष बाद भी calcium एवं vitamin D की आवश्यकता पड़ने को permanent hypoparathyroidism कहते हैं।
Etiology - Parathyroidectomy के समय glands के manipulation से एवं इसकी blood supply के कट जाने से gland क्रमशः कार्य करना बंद कर देती हैं। इसी से hypoparathyoidism उत्पन्न होती है।
Prevalence - PHPT में parathyroidectomy के बाद इसकी सम्भावना अपेक्षाकृत काफी कम (0.5%) होती है परन्तु secondary HPT में parathyroidectomy के बाद इसकी सम्भावना काफी ज्यादा (4-12%) हो सकती है।

Clinical features
Surgery के बाद calcium level कम होने से निम्नांकित लक्षण उत्पन्न हो सकते हैं। Mild hypocalcemia में neuronal excitability बढ़ जाने के कारण मुंह के चारों ओर (circumoral) एवं उँगलियों में सुन्नपन, झुनझुनाहट एवं चींटियां रेंगने का अनुभव होना (numbness एवं paresthesias)
Moderate hypocalcemia में muscular excitability के बढ़ जाने से हाथ एवं पैर की उँगलियों में अकड़ाहट (carpopedal spasm) अथवा गले में जकड़न तथा सांस लेने में रुकावट (laryngeal spasm) एवं जोर से साँस खींचने में आवाज आना (stridor) Severe hypocalcemia में ECG abnormalities जैसे QT interval prolongation एवं cardiac arhythmias
कभी-कभी mild hypocalcemia में व्यक्ति को कोई लक्षण प्रतीत नहीं होते अथवा यह अत्यंत क्षीण होते हैं। ऐसे लोगों में nerves एवं muscles की बढ़ी हुई excitability को कुछ क्रियाओं के द्वारा elicit किया जा सकता है।
Chvostek's sign - Facial nerve को percussion hammer से धीरे-धीरे tap करने पर उसी ओर की facial muscles में फड़कन होती है।
Trousseau's sign - Blood pressure cuff को systolic blood pressure से 30 mm of Hg से अधिक inflate करके रखने पर carpopedal spasm उत्पन्न हो जाना।

Management
Severe symptomatic hypocalemia के acute control के लिए IV calcium gluconate देते हैं।
IV calcium gluconate - ध्यान रहे, cardiac muscles पर calcium की high concentration के एकाएक पहुँचने से heart के systolic arrest में जाने की समहावना बढ़ जाती है। इसीलिए, calcium हमेशा बहुत धीरे IV infusion के रूप में दिया जाता है। Calcium gluconate 10 ml को slow IV, 10 मिनट में देते हैं। एक dose से पर्याप्त लाभ न मिलने पर इसको दोबारा ही दिया जा सकता है।
Long term control के लिए oral calcium, active vitamin D एवं magnesium देते हैं। Calcium - Calcium carbonate, citrate अथवा citrate maleate को 500 mg दिन में तीन या चार बार दिया जा सकता है। इस dose को serum calcium level के अनुसार titrate किया जा सकता है। Permanent hypoparathyroidism में serum calcium level को lower normal range (8.5-9 mg/dl) में रखना चाहिए। ऐसा इसलिए क्योंकि hypoparathyroidism में serum phosphate level ही बढ़ जाते हैं। यदि इस बढे हुए phosphate level के साथ calcium level भी अधिक रहते हैं तब calcium-phosphate product से solubility range से अधिक बढ़ जाने से metastatic calcification की सम्भावना बढ़ जाती है।
Active vitamin D - हम जानते हैं कि calcium के प्रभावी रूप से प्रयोग में आने के लिए vitamin D की आवश्यकता होती है इसलिए calcium के साथ ही vitamin D supplementation भी देना पड़ता है। हम यह भी जानते हैं कि vitamin D के active vitamin D में बदलने के लिए PTH की आवश्यकता होती है जो hypoparathyroidism में उपलब्ध नहीं होता। इसलिए, इन cases में vitamin D active form, 1,25 dihydroxycholecalciferol का ही प्रयोग किया जाना चाहिए।
Magnesium - Calcium metabolism में synergistic प्रभाव होने के कारण इन व्यक्तियों में magnesium supplementation भी सहायक हो सकता है।