Drug resistant टी. बी.

डॉ श्वेता शर्मा सह आचार्या मेडिसिन,डॉ विवेक यादव जूनियर रेजिडेंट मेडिसिन

लाला लाजपतराय स्मारक वैदिकीय महाविद्यालय, मेरठ

इतिहास-:

यह एक अत्यंत प्राचीन बीमारी है । 3300 वर्ष पूर्व के भारतीय और 2300 वर्ष पूर्व के चीनी लेखों में इसके प्रमाण दर्ज हैं।

इसके सबसे पुराने प्रामाणिक पुरातत्व अवशेष 9000 वर्ष पूर्व इजराइल के हैं जहाँ इसके अंश मिलें हैं।

भारतीय आयुर्वेद:-

लगभग 2200 वर्ष पूर्व लिखे गए चरक संहिता के आठवें अध्याय चिकित्सा स्थान खंड में इस बिमारी का राजयक्षमा नाम से उल्लेख किया गया है।

इस बीमारी के विषय में तीन पाठों में वर्णन किया गया है जिनके नाम राजयक्षम, सोष निदान, एवम क्षतक्षिण चिकित्सा है।

इन पाठों में यह बताया गया है की ये बीमारियां लगभग एक जैसी है जिनके लक्षण एक हैं शरीर का क्षय होना।

महर्षि सुश्रुत ने इस बीमारी को contagious बताया है।

चरक संहिता में इसकी etiology में क्षय अर्थात wasting का नाम लिया गया है। कदाचित यहीं से इसे इसका वर्तमान नाम क्षयरोग मिला है।

Clinical presentation में त्रिरूप, शदरूप एवम एकदशरूप इस तरह से इस बीमारी को mild, moderate और severe रूप का वर्णन किया है।

इसी पाठ में महर्षि चरक ने रक्तस्थिवन नाम से Hemoptysis का उल्लेख किया है और यह बताया है की यह भी इस बीमारी का एक प्रमुख लक्षण है।

जितनी पुरानी यह बीमारी है उतना ही रोचक इसके नाम, इसके किस्से और इससे जुडी सामाजिक डर, अन्धविश्वास भी रहे हैं जो समय के साथ ओझल हो गए।

यह बीमारी उस दौर से मानव इतिहास को डराती आयी है जब यह माना जाता था की बीमारियां ईश्वर के प्रकोप हैं।

24 मार्च 1882 में डॉ रोबर्ट कॉख़ ने ऐसी कई सारी प्रचलित धारणाओं को असत्य साबित करते हुए यह प्रमाण दिया कि यह बीमारी Mycobacterium नमक एक जीवाणु की वजह से होती है।

वहीं से शुरू हुई इसके इलाज़ के शोध की प्रक्रिया आज के आधुनिक युग में इसे मिटाने की कोशिश कर रही है।

सन 1905 में अनेको शोध और महान कार्यों के लिए डॉ रोबर्ट कॉख़ को नोबेल पुरस्कार से गौरवान्वित किया गया था। इन्ही के नाम से आज tuberculosis को koch's disease भी कहते हैं।

आज यही कारण है की 24 मार्च को विश्व टी. बी. दिवस के रूप में देखा जाता है और प्रतिवर्ष नई नीतियों के साथ इससे लड़ने के लिए विश्वभर की अनेको संस्थाएं पुरजोर प्रयास के साथ आगे बढ़ती हैं।

विश्व स्वास्थ संगठन का इस 2022 वर्ष के टी. बी. दिवस का शीर्षक वाक्य था “Invest to end TB. Save Lives”

TB की बीमारी के मुख्य कारण निम्नलिखित हैं।

कुपोषण

भीड़ होना —जैसे छोटे से घर में ज्यादा लोगों का रहना

बंद कमरे में काम करना

Ventilation की कमी

कमजोर प्रतिकारक शक्ति

HIV संक्रमण

मधुमेह Diabetes Mellitus

अंतिम चरण के गुर्दे के रोग

Spread

T.B का एक मरीज यदि वर्ष भर इलाज रहित रह जाए तो 10 से 12 व्यक्तियों को संक्रमित कर सकता है।

TB का मरीज खांसते छींकते और बात करते वक्त इस बीमारी को सूक्ष्म aerosols के द्वारा फैलाता है।

कमजोर प्रतिकरक शक्ति वाले व्यक्ति को यह बीमारी अतिशीघ्र ग्रसित करती है।

Investigations

Pulmonary TB की मुख्य जांच बलगम से होती है। बलगम ना बनने पर hypertonic saline या bronchoalveolar lavage से निकाला जाता है।

इस टेस्ट से बिमारी के पकड़ में आने की संभावना सिर्फ 50 प्रतिशत है और इसमें cases छूटने का बहुत डर होता है।

इसलिए जांच 1000 microscopic fields की जांच कर उसके बाद ही negative दर्शाया जाता है।

Auramine, Auramine Rhodamine O ये दो विशेष स्टेन led fluorescent सूक्ष्मदर्शी परीक्षण में उपयोग में लाए जाते हैं।

TB की confirmatory जांच के लिए culture कराना आवश्यक है।

Lowenstein Jensen broth Culture जैसी जांच में 4 से 8 हफ्तों में रिपोर्ट आती है।

Middlebrook में 3 से 4 हफ्तों में, Liquid Culture अथवा HPLC में 1 से 2 हफ्ते में रिपोर्ट आती है।

Drug Resistance के लिए line probe assay बहुत ही महत्व पूर्ण जांच है।

Symptomatology-:

खांसी आना ।

बलगम में खून आना ।

बुखार आना ।

Unintentional वजन कम होना ।

थकान ।

रात में पसीना आना।

शरीर में गांठे होना।

Approach to Diagnosis-:

सारे TB के मरीजों सारे presumptive मरीजों और सारे non responders का सर्व प्रथम CBNAAT टेस्ट कराएं।

इसमें sputum positivity के साथ Rifampicin resistance आसानी से चेक किया जा सकता है।

अब यदि FL LPA की रिपोर्ट आई और उसमे Isoniazid resistance भी पाया गया तो ऐसेमे Bedaquiline वाले shorter oral MDR or RR regimen चलाए जाते हैं।

इसके बाद यदि भेजी हुई जांचों में कोई नया resistance या फिर मरीज की drug tolerability ना हो तो modify किए जाते हैं ये regimen और जरूरत पड़ने पर Longer Oral MDR/XDR रेजिमेन चलाए जाते हैं।

इसके विपरीत यदि FL-LPA की रिपोर्ट में Isoniazid और Fluoroquinolones दोनो resistance प्राप्त हुए तो बिना देरी के सीधा Longer Oral MDR / XDR रेजिमेन चलाने चाहिए।

इसी प्रकार यदि Rifampin resistance ना हो तो FL LPA करवाकर Isoniazid resistance की जांच करें यदि यह पाया गया तो H-mono या Polydrug TB रेजिमेन शुरू कर SL LPA करवाएं और उसके हिसाब से कोई अन्य resistance को ढूंढने की कोशिश करें और वर्तमान रेजिमेन को उसके अनुसार modify करें और non responders पर नजर रखें।

इन मरीजों को जो भी H-mono/Poly/ Multiple/Xtreme drug resistance TB regimen पर हैं उन्हे हर तीन महीने पर अपनी बलगम की AFB और culture रिपोर्ट करवानी चाहिए और उसके हिसाब से drug रेजिमेन modify करने चाहिए।

जांचें	विवरण	Laboratory turnaround time	Comments
Solid Culture	Lowenstein Jensen Medium	Smear positive samples की औसतन 3 हफ्ते में रिपोर्ट आ जाती है। Smear negative samples के लिए लगभग 4-8 हफ्ते लगते हैं।	यह एक egg based medium है। इसमें contamination का acceptance level 3-5% है।
Automated Liquid culture	Commercial test systems	Smear positive samples की औसतन 8-10 दिन में रिपोर्ट आ जाती है। Smear negative samples रिपोर्ट के लिए लगभग 2- 6 हफ्ते लगते हैं।	Bactec MGIT 960 TB system यह एक automated टीबी culture reference method है। Bacteriological confirmation के लिए इसकी acceptance लेवल 8 से 10% है।
Phenotypic DST	Liquid medium-Commercial test systems	(Indirect Drug Sensitivity Test) पॉजिटिव कल्चर की रिपोर्ट आने के 1-3 weeks बाद यह रिपोर्ट आती है।
Molecular testing	Line Probe Assay for detecting Drug resistance (Rifampicin, Isoniazid, Fluoroquinolones, second line injectable drugs) XPERT MTB/RIF ASSAY detects MTB resistance to rifampicin using Real Time PCR TrueNAT uses quantitative real-time PCR for detection of M. Tuberculosis A reflex test is performed for rifampicin resistance among MTB detected	1-3 दिन	यदि AFB smear positive है, तो LPA directly perform कर लिया जाता है। यदि यह negative है, तो culture isolates पर इसे परफॉर्म किया जाता है । इसमें DNA targets को PCR mechanism से amplify किया जाता है। Hybridize किया जाता है और इसका result, automated reader या visually देख लिया जाता है।
	CBNAAT XPERT MTB/RIF ASSAY detects MTB resistance to rifampicin using Real Time PCR	2 घंटे (testing time)	Xpert MTB/RIF एक संपूर्णतः स्वचलित जांच है। इसे काम करने के लिए uninterrupted विद्युत् और नियंत्रित तापमान चाहिए।
	TrueNAT uses quantitative real-time PCR for detection of M. Tuberculosis A reflex test is performed for rifampicin resistance among MTB detected	1 घंटा TB Bacteria के डिटेक्शन के लिए और 1 घंटा rifampicin resistance detection में लगता है।	Tru NAAT एक दो स्टेप की जांच है जिसमें प्रथम चरण में टी. बी की और द्वितीय चरण में rifampicin resistance की जांच की जाती है। यह एक Battery operated जांच है और इसे आसानी से कहीं भी ले जाया जा सकते हैं।
Rapid TB identification test	Immunochromatographic assay to be performed on solid or liquid culture growth	15 मिनट (testing time)	इसमें पारंपरिक तरीके से solid या liquid culture में positive आए हुए, Mycobacterium Tuberculosis के bacteria को त्वरित जांच करके 15 मिनट में पहचाना जा सकता है। इसके उदाहरण निम्नलिखित है - capilia TB, SD bioline’s TB Ag MPT64, Beckton Dickinson's TBcID

Chemoprophylaxis criteria:

Tuberculin Sensitivity Test और IGRA सब के कराएं जाएं।

Tuberculin टेस्ट में यदि Reactionary bleb 5 mm से कम हो तो उसे negative मानते हैं, 5 से 10 mm तक indeterminate और 10 mm से अधिक को positive मानते हैं।

संक्रमित और बलगम में पॉजिटिव TB के मरीज के सभी परिवार जन को बच्चे जो 5 साल की उम्र से कम हैं।

HIV के मरीज जो एक वर्ष से अधिक आयु के हैं।

Infant जो HIV संक्रमित हों और TB k मरीजों के संपर्क में आए हों।

Silicosis, Dialysis के मरीजों को।

जो मरीज Organ या hematological ट्रांसप्लांट के लिए सुनिश्चित हों या Anti TNF के इलाज पर हों।

वो लोग जो भीड़ भाड़ वाले माहौल में रह रहे हों, काम कर रहे हों या ऐसे देश या इलाके से आएं हों जहां TB की तादात अधिक हो।

IV Drug लेने वाले लोग।

TB preventive treatment में Isoniazid 5-15 mg/kg/day, Rifampin 15-30 mg/kg/day ये दो दवाइयां दी जाती हैं।

Management:

यदि मरीज ने पहले कभी इलाज लिया है तो HRZES रेजिमेन लेता है।

H Isoniazid 75 mg

R Rifampicin 150 mg

E Ethambutol 275 mg

Z Pyrazinamide 400 mg

S Streptomycin 1000 mg

New drugs in TB regimen

Bedaquiline BDQ यह दावा Mycobacterial ATP Synthase receptor की Inhibitor है और इसका dose 400 mg/day 2 हफ्तों तक उसके बाद 200 mg/day हफ्ते में तीन बार 22 हफ्तों तक है ।

Delamanid DLM यह दावा Mycolic Acid Synthesis की अवरोधक है। इसकी dose 6-11 वर्ष के बच्चों में 50mg दिन में दो बार 24 हफ्तों तक है। तो वहीं 12 वर्ष और उसके ऊपर के लोगों में यह dose 100mg दिन में दो बार 24 हफ्तों तक है।

5 वर्ष से ऊपर के MDR तथा RR-TB में यह दावा दी जाती है। Bdq तो 18 वर्ष से ऊपर और Dlm 6 वर्ष के ऊपर इंगित है।

गर्भावस्था में, स्तनपान में, OC Pills लेने वाली महिलाओं में और अनियंत्रित cardiac arrhythmia, Torsades De Pointes, heart failure और Hypokalemia में यह नई TB की दवाइयां नहीं देनी चाहिए ।

गर्भावस्था में TB की ATT 2 महीने HRE और 7 महीने HR चलाई जाती है। स्तनपान को प्रोत्साहित किया जाता है। मां और बच्चे दोनो को 10 mg/day और 5 mg/day क्रमशः Pyridoxine दिया जाता है।

यदि TB Positive मां का बच्चा TB संक्रमित नही है, तो भी Isoniazid prophylaxis बच्चे को दी जाती है ।

भिन्न भिन्न तरह की T.B. को drug sensitivity के हिसाब से बांटा गया है।

Mono Drug resistant TB में केवल Isoniazid का resistance होता है।

Polydrug resistance में Isoniazid और एक प्रथम श्रेणी दवा ethambutol या Pyrazinamide का resistance होता है।

MDR TB में rifampin और Isoniazid इन दोनो दवाइयों से resistance होता है।

MDR TB में rifampin और Isoniazid इन दोनो दवाइयों से resistance होता है।

जांचों में Genexpert या CBNAAT भी कहते हैं एक बहुत्व महत्त्व पूर्ण जांच हैं। यह जांच Cartridge based Nucleic Acid Amplification Test कहलती है। इस में Nucleic Acid की मात्रा बढ़ाई जाती है, यह मात्रा बढ़ जाने पर इसे परखना सरल हो जाता है।

यह जांच 85% sensitivity और 98% specificity के साथ 2 घंटे से भी कम के समय में रिपोर्ट दे सकती है और साथ ही 96% sensitivity और 98%specificity के साथ rifampicin resistance की भी रिपोर्ट दे देती है।

Rifampicin resistance वाले लगभग सभी बैक्टीरिया Isoniazid को भी resistance होते हैं। इसीलिए WHO ने GeneXpert इस जांच को investigation of Choice रखते विश्व भर में इसी जांच पर जोर दिया है।

Quantiferon गोल्ड टेस्ट यह टेस्ट memory T helper cells CD4+ को परखता है। उसी तरह Quantiferon गोल्ड प्लस टेस्ट सीडी8+ और CD 4+ दोनो को परखता है।

Tuberculin sensitivity test या Mantoux test ना तो sensitive है ना ही specific है। यह टेस्ट TB के संक्रमण और TB के एक्टिव बीमारी में भेद नहीं कर पाता है। इसलिए यह पुराना टेस्ट अब उपयोग और इलाज से बाहर है।

विश्व स्वास्थ संघ ने CBNAAT, Liquid Cell Culture, Line Probe assay (extrapulmonary TB के लिए), LED/Conventional Microscopy को मान्यता दी है।

Presumptive TB - यदि किसी को बुखार , खांसी, रात में पसीने आना और वजन कम होना यह सारे लक्षण है तो यह मान लिया जाता है की उसे TB हो सकती है।

Recurrent TB - यदि किसी को एक बार पूरी तरह इलाज लेने के बाद दुबारा बलगम में TB के बैक्टीरिया पाए जातें हैं।

Lost to follow up TB - यदि किसी ने कम से कम 1 महीने तक TB की दवा खाई हो और छोड़ दिया हो तो उसे Defaulter कहते थे अब इन के लिए lost to follow up इस नामांकन से संबोधित करते है।

TB की दवाइयों को दो गुटों में वर्गीकृत किया गया है।

First line- प्रथम श्रेणी

Isoniazid

Rifampicin

Pyrazinamide

Ethambutol

Streptomycin

Second line -द्वितीय श्रेणी

Fluoroquinolones जिसमे Levofloxacin, Moxifloxacin एवम Gatifloxacin है ।

Aminoglycoside Injectables- जिसमे Amikacin, Kanamycin, Capreomycin

Cycloserine

Para Amino Salicylic Acid

Ethionamide

Clofazimine

Rifabutin

Clarithromycin

Ampicillin Clavulanate

MDR TB की shorter regimen और longer regimen होती हैं।

जिन मरीजों में फेफड़ों की या फेफड़ों के अलावा शरीर के किसी भी अंग की mild TB हो, 2nd line की दवाइया कभी ली ना हो, Fluoroquinolones या Isoniazid का resistance ना हो उन्हें Shorter regimen दिया जाता है।

वैसे ही यदि फेफड़े तथा शरीर के किसी भी अंग की भीषण TB की बीमारी रही हो, fluoroquinolone या Isoniazid को resistance हो, 2nd line की दवा कभी चली हो, तो उन्हे longer regimen दिया जाता है।

Regimen	Intensive Phase	Continuation Phase	Extension Criteria
mono/ Poly DR TB	(6) ZER FQs		रेजिमेन 3 months से बढ़ा दें, यदि extensive disease, uncontrolled co morbidity, Extrapulmonary TB Smear positive हो 4 महीने के अंतराल पर।
MDR/ RR TB
Shorter MDR	(4-6)Mfx Bdq Eto Cfz Z Hh E	(5) Cfz Mfx Z E	IP को 5-6 महीने से बढ़ा दें यदि इलाज के पांचवे महीने में भी बलगम में Bacteria positive हों
Longer MDR	(18-20) Bdq	(6) Lfx Lzd Cfz Cs	यदि 4- 5 महीने पर culture रिपोर्ट negative आजाए तो linezolid की डोज को कम कर के 300 mg कर दिया जाता है।
Pre XDR/ XDR	(20) Bdq	(6) Lfx Lzd Cfz Cs	IP को 5-6 महीने से बढ़ा दें यदि इलाज के पांचवे महीने में भी बलगम में Bacteria positive हों

इस रेजिमेंट का चयन निम्नलिखित ग्रुप्स में से कथित रूप से किया जाता है
Groups	Drugs
Group A वो दवाइयां जो प्राथमिकता के साथ दी जाती हैं, हर रेजिमेन में सम्मिलित होती हैं जब तक वो resistant ना हों।	Levofloxacin or Moxifloxacin Bedaquiline Linezolid
Group B दवाइयां जो हर regimen में दी जाती हैं जब तक resistant ना हों।	Clofazimine Cycloserine or Terizidone
Group C दवाइयां जिन्हे रेजिमेन में जोड़ा जाता है जब ग्रुप A या B ना इस्तेमाल हो सकें।	Ethambutol Delamanid Pyrazinamide Imipenem-cilastatin or Meropenem Amikacin or Streptomycin Ethionamide or Prothionamide P-Aminosalicylic Acid