शरीर की आतंरिक स्थिति को समान बनाये रखने के लिए इसके विभिन्न tissues में cells की संख्या को समान बनाये रखना आवश्यक है। इसे tissue homeostasis कहते हैं। इस प्रक्रिया में जहाँ एक ओर progenitor cells के division से नयी-नयी cells का निर्माण होता जाता है वहीँ पुरानी cells को विभाजित होने से रोक दिया जाता है (senescence) एवं उनके जीर्ण-शीर्ण हो जाने पर उनको हटाते रहा जाता है। एक निर्धारित कार्यक्रम के अंतर्गत किसी cell को हटाने की इस प्रक्रिया को apoptosis कहते हैं।
Greek शब्द apoptosis (apo - दूर; ptosis - गिरना) का अर्थ है पेड़ के पत्ते की भांति अलग होकर गिर जाना। जिस प्रकार कोई पेड़ अपनी जीर्ण-शीर्ण पत्तियों को स्वयं अपने से अलग कर देता है, ठीक उसी प्रकार हमारा शरीर भी अपनी पुरानी, अनुपयोगी एवं अस्वस्थ cells (जिनको मरम्मत के द्वारा पूर्णरूप से ठीक किया जा पाना संभव न हो) को स्वयं ही अलग कर, उन्हें समाप्त करा देता है। ध्यान रहे, यह किसी बाहरी कारण से cell के नष्ट होने की प्रक्रिया से सर्वथा भिन्न है। वास्तव में, यह वह प्रक्रिया है जिसमें आतंरिक अथवा बाहरी परिस्थितियों के अनुसार कोई cell स्वयं अपनी मृत्यु का चयन करती है। इस प्रक्रिया में वह स्वयं अपने intracellular enzymes को उत्तेजित करके, अपने ही cytoplasmic एवं nuclear proteins का degradation करवाती है। यह अत्यंत tightly regulated suicide program है जिसे programmed cell death भी कहते हैं। जिस प्रकार कोई पेड़ अपनी पत्ती को स्वयं गिराने से पूर्व उसके nutrients को पत्ती से खींच कर पुनः प्रयोग में ले आता है उसी प्रकार apoptosis में शरीर भी apoptotic cell को phagocytose करके उसके सभी nutrients को प्रयोग में ले आता है एवं उन्हें सड़ने (necrosis) एवं शरीर को हानि (inflammation) पहुँचाने से बचा लेता है।
यह प्रक्रिया genetically regulated होती है परन्तु इसे कुछ epigenetic factors भी प्रभावित कर सकते हैं।

Causes
Apoptosis की प्रक्रिया सामान्यरूप से, जीवन भर हमारे शरीर में चलती रहती है (physiological apoptosis) जिसमें शरीर अपनी पुरानी, अनुपयोगी एवं अस्वस्थ cells को स्वयं से अलग करता रहता है जिससे किसी tissue में cells की संख्या सीमित रक्खी जा सके। इसके अतिरिक्त, जब किसी रोग से प्रभावित cell पुनः ठीक न हो पाने की अवस्था में पहुँच चुकी हो तब ऐसी cells को भी शरीर स्वयं से अलग करना आवश्यक हो जाता है (pathological apoptosis)। आओ इनको उदाहरणों के माध्यम से समझते हैं।

Physiological apoptosis
Growth factor deprivation or loss of survival signals - सामान्य अवस्था में शरीर में होने वाली physiological apoptosis की अधिकाँश प्रक्रियाएं growth factor deprivation के कारण ही होती हैं जिनमें cell को उसके growth factor के रूप में मिलने वाले survival signals मिलने बंद हो जाते हैं जिनके अभाव में वह क्रमशः नष्ट हो जाती है। इसके कुछ उदाहरण निम्नांकित हैं।
Hormone sensitive cells के लिए उनके trophic hormones, growth factors के रूप में कार्य करते हैं। Trophic hormones का secretion बढ़ने के साथ यह cells आकार में बढ़ते हैं एवं hormone secretion घटने के साथ ही आकार में घटने लगते हैं।
Menstrual cycle की secretory phase में progesterone secretion बढ़ने के साथ endometrial cells का बढ़ना एवं menstruation के बाद progesterone secretion के घट जाने से उनका घट जाना।
Pregnancy एवं lactation के समय estrogen के प्रभाव में breast tissue का बढ़ना एवं lactation बंद करने (weaning) के पश्चात् क्रमशः उसका घट जाना। Reproductive life में gonadotrophins के प्रभाव में ovarian follicles का बढ़ना एवं menopause के पश्चात् gonadotrophin concentration घट जाने पर ovarian follicular atresia का हो जाना।
Male adulthood में testosterone के प्रभाव में prostate का आकार में बढ़ते जाना एवं testes के surgical removal (castration) के पश्चात् testosterone withdrawal से इसके आकार का घट जाना।
Neurons के लिए nerve growth factor, trophic stimulus या survival signal के रूप में कार्य करता है। किसी एक neuron के क्षतिग्रस्त हो जाने पर उसके क्रम में लगे अगले neurons क्रमशः degenerate होते जाते हैं।
Skeletal muscles के लिए neural stimulation, trophic stimulus या survival signal के रूप में कार्य करता है। Nerve supply के क्षतिग्रस्त हो जाने पर muscle atrophy आरम्भ हो जाती है।
Lymphocytes के लिए antigenic exposure एवं cytokine secretion, trophic stimulus या survival signal के रूप में कार्य करते हैं। यदि किसी lymphocyte में antigen receptors विकसित न हो पाएं तब वह lymphocyte भी नष्ट हो जाती है।
During embryogenesis - Fetal development के दौरान organs में अनेकों परिवर्तन आते हैं जिनमें आरंभिक संरचना का पूर्व में बना हुआ कुछ भाग आगे चलकर नष्ट हो जाता है। उदहारण के रूप में ovary में लाखों की संख्या में ovarian follicles बनती हैं किन्तु जन्म के समय तक केवल 500 follicles का ही शेष बचती हैं। जंतुओं में metamorphosis की प्रक्रिया में भी ऐसा ही होता है।
During cell proliferation - Intestinal crypts में epithelial cells की संख्या को सीमित करने के लिए।
During and after immunological reactions - Lymphoid tissues में भी यदि lymphocytes, self antigens के विरुद्ध ही सक्रिय हो रही हों तब भी उन्हें apoptosis के द्वारा नष्ट करा दिया जाता है। कई बार inflammatory अथवा immunological reactions में सक्रिय immune cells को उनके कार्य पूर्ण होने के पश्चात् नष्ट करा दिया जाता है।
Pathological apoptosis
किसी रोग से प्रभावित cell को यदि पुनः स्वस्थ कर पाना संभव न हो उस परिस्थिति में भी शरीर उसकी apoptosis करवा देता है। ऐसा समीप में स्थित अन्य cells को क्षतिग्रस्त cell के हानिकारक प्रभाव से बचाने के लिए किया जाता है। इसके कुछ उदाहरण निम्नांकित हैं।
After damage to DNA - Radiation, hypoxia, free radicals अथवा cytotoxic drugs, cellular DNA पर अत्यंत हानिकारक प्रभाव डाल सकते हैं जो इनमें malignant transformation तक कर सकता है। इसीलिए यह cells, apoptosis के माध्यम से नष्ट कर दी जाती हैं।
After accumulation of misfolded proteins - तुम जानते हो कि proteins का 3D-structure उसके सुचारु रूप से कार्य करने के लिए अतिआवश्यक है। Protein molecule के बनने की प्रक्रिया में किन्हीं बाहरी कारणों से उत्पन्न गड़बड़ियों से बनी misfolded proteins, endoplasmic reticulum में ही एकत्रित होती जाती हैं जो ER stress का बड़ा कारण बनती हैं। Degenerative CNS disorders में ऐसा ही होता है।
After cell death - Ischemia, viral infections, tumors, immunological reactions एवं transplant rejection reactions के पश्चात् भी, harmful source को समाप्त करने के प्रयास में प्रभावित cell ही नष्ट हो जाती है।
Pathological apoptosis को हम विस्तार से आगे पढेंगें।

Mechanism of apoptosis
Apoptosis की प्रक्रिया में सर्वप्रथम intracellular enzymes उत्तेजित होकर विभिन्न cellular orgenelle को digest कर देते हैं जिसके उपरांत cell छोटे-छोटे टुकड़ों में बंट जाती है जिन्हें phagocytic cells द्वारा नष्ट कर दिया जाता है।
Caspases - इन intracellular enzymes में सर्वप्रमुख है, capsases । यह वास्तव में cysteine proteases हैं जो किसी protein को उसके aspartic residue से तोड़ते हैं। यह cell के internal architecture (cytoskeleton) एवं genetic material (DNA) पर कार्य करते हैं। Apoptosis की प्रक्रिया मुख्यतः दो भागों में संपन्न होती है। 1) Cytoplasm का विखंडन एवं 2) nucleus का विखंडन।
Cytoplasmic cleavage - तुम जानते हो कि cytoplasm में cellular orgenelles को एक निश्चित क्रम में व्यवस्थित करने में cytoskeleton की प्रमुख भूमिका होती है। अतः cytoplasm के विखंडन के लिए caspases सर्वप्रथम इन्हीं cytoskeleton को digest करके cell का internal architecture छिन्न-भिन्न कर देते हैं।
Nuclear cleavage - Nucleus के भीतर पहुँचने के लिए caspases सर्वप्रथम nuclear membrane को तोड़ते हैं। इसके पश्चात् यह endonucleases को उत्तेजित करके DNA को अनेक टुकड़ों में तोड़ देते हैं। इस प्रक्रिया को karyorrhexis कहते हैं, जो apoptosis का pathognomonic feature कहलाता है।
Cytoplasmic एवं nuclear cleavage के पश्चात् cell dead हो जाती है जिसमें शीघ्र ही secondary necrosis की प्रक्रिया आरम्भ हो सकती है जो समीपवर्ती स्थान पर inflammation उत्पन्न कर सकती है। अतः इन cellular fragments को phagocytosis के माध्यम से शीघ्रातिशीघ्र वहां से हटा देना अत्यंत आवश्यक होता है। परन्तु किसी बड़ी cell को शीघ्रता से phagocytose करा पाना संभव न होने के कारण इसे छोटे-छोटे भागों में विभाजित करा दिया जाता है।
Formation of cytoplasmic bleb - Cytoskeleton के टूटने से cell किसी निश्चित आकार में नहीं रह पाती। अब इसका कुछ भाग बीच-बीच में फूल जाता है जिसे cytoplasmic bleb कहते हैं। Cytoplasmic cleavage से मुक्त हुए cell orgenelle एवं nuclear cleavage से उत्पन्न हुए DNA fragments इन cytoplasmic blebs में भर जाते हैं।
Formation of apoptotic body - इस प्रकार बने cytoplasmic blebs जब parent cell से अलग हो जाते हैं तब वह apoptotic body कहलाते हैं। इस प्रक्रिया का लाभ यह है कि एक बड़ी parent cell अब अनेक छोटी-छोटी apoptotic bodies में बंट जाती है जिन्हें आसानी से phagocytose कराया जा सकता है।
Removal of apoptotic bodies - Apoptotic bodies के अलग होते समय cell membrane के phospholipids बाहर expose हो जाते हैं जो phagocytes को आकर्षित करते हैं। Cell membrane के ही glycoproteins (जैसे thrombospondin), इन apoptotic bodies को phagocytes से जुड़ने में भी मदद करते हैं। इसके पश्चात् apoptotic bodies, phagocytes द्वारा पूर्णरूप से लुप्त करा दी जाती है।

Morphology of apoptotic cell
किसी cell में apoptosis के फलस्वरूप कुछ विशिष्ट लक्षण उत्पन्न हो जाते हैं। इनमें से प्रमुख निम्नांकित हैं।
Hematoxylin एवं eosin staining में apoptotic cell, एक round अथवा oval mass के रूप में दिखती है जिसका cytoplasm intensely eosinophilic होता है एवं nucleus के स्थान पर dense nuclear chromatin मिलता है।
Cytoplasmic degradation के फलस्वरूप cell आकार में सिकुड़ जाती है।
Cell के सिकुड़ जाने से इसके orgenelle भी परस्पर पास-पास आ जाते हैं।
Nuclear membrane एवं matrix के degradation के फलस्वरूप nucleus भी अनेक fragments के रूप में मिलता है।
DNA के degradation के बाद इसका chromatin material, condensed masses के रूप में इकठ्ठा हो जाता है।
उपरोक्त दोनों लक्षण ही apoptosis के pathognomonic features कहे जाते हैं जिन्हें सम्मिलित रूप से karyorrhaxis कहते हैं।
Cytoskeletal damage के फलस्वरूप cell membrane अपना आकार छोड़कर अनेक स्थानों से फूल जाती है जिसमें cell orgenelle एवं DNA fragments एकत्रित हो जाते हैं।
यही cytoplasmic blebs, parent cell से अलग होकर apoptotic bodies का निर्माण करते हैं। इसके पूर्व apoptotic cell की membrane intact ही रहती है।
समीपवर्ती macrophages में phagocytosed apoptotic bodies भी दिख सकती हैं। Differential diagnosis
Injury के फलस्वरूप cell damage होने पर inflammation के कारण cell का आकार बड़ा हो जाता है।
Necrosis के विपरीत apoptosis में inflammation के लक्षण नहीं मिलते।

Activation of caspases
इस प्रकार apoptosis की सम्पूर्ण प्रक्रिया caspase enzymes पर निर्भर रहती है। परन्तु जिस प्रकार blood coagulation की प्रक्रिया में clotting factors हमेशा अपनी inactive form में रहते हैं एवं आवस्यकता पड़ने पर एक cascade के रूप में क्रमशः उत्तेजित होते जाते हैं ठीक उसी प्रकार apoptosis में भी inactive caspases क्रमानुसार उत्तेजित होते जाते हैं।
Blood coagulation की भांति ही caspase activation की प्रक्रिया भी cell के भीतर (intrinsic) एवं बाहर (extrinsic), दोनों स्थानों से आरम्भ हो सकती है।
i) Intrinsic pathway
सामान्य अवस्था में हमारे शरीर में होने वाली physiological apoptosis की अधिकाँश प्रक्रियाएं इसी विधि द्वारा संपन्न होती है जो cell के भीतर उत्पन्न हो रहीं परिस्थितियों द्वारा सम्पादित होती हैं। क्योंकि intrinsic pathway की प्रक्रिया mitochondria द्वारा नियंत्रित होती है इसीलिए, intrinsic pathway को mitochondrial pathway भी कहते हैं।
Cytochrome C - तुम्हें याद होगा कि electron transport chain में अनेक proteins भाग लेते हैं जो mitochondrial membranes पर लगे रहते हैं। इनमें से एक है cytochrome C । यह cytochrome C जब तक mitochondria में रहता है तब तक तो यह energy harnessing की प्रक्रिया का महत्वपूर्ण अंग रहता है परन्तु यदि यह mitochondria के बाहर cytoplasm में leak हो जाये तब यह एक toxin के रूप में व्यवहार करता है। वास्तव में यह cytochrome C ही cytoplasm में पहुंचकर caspases को उत्तेजित करता है जिससे apoptosis की प्रक्रिया आरम्भ होती है।
Anti-apoptotic proteins - सामान्य अवस्था में mitochondria में उपस्थित कुछ proteins, mitochondrial outer membrane की cytochrome C के लिए permeability घटाये रखते हैं। इस प्रकार यह proteins, cytochrome C को cytoplasm में पहुँचने से रोकते हैं एवं इस प्रकार से apoptosis को भी होने से रोकते हैं। यह anti-apoptotic proteins कहलाते हैं। Eg BCL-2 protein
Pro-apoptotic proteins - कुछ अन्य proteins, mitochondrial outer membrane की cytochrome C के लिए permeability बढ़ा देते हैं। इस प्रकार यह proteins, cytochrome C को cytoplasm में सरलता से पहुँचने में मदद करते हैं एवं इस प्रकार से apoptosis की प्रक्रिया में भी सहायक होते हैं। यह pro-apoptotic proteins कहलाते हैं। Eg BAX एवं BAK proteins
Arbiters of apoptosis - कुछ अन्य proteins, इन anti-apoptotic एवं pro-apoptotic proteins के मध्य संतुलन बनाने का कार्य करते हैं जिससे apoptosis की प्रक्रिया को नियंत्रित किया जा सके। यह arbiters of apoptosis कहलाते हैं। वास्तव में यह proteins, किसी cell की आन्तरिक स्थिति के sensor के रूप में कार्य करते हैं एवं उसी के अनुसार anti-apoptotic अथवा pro-apoptotic proteins के expression को घटते अथवा बढ़ाते है। इसीलिए इन्हें apoptosis के सन्दर्भ में sensor proteins कहते हैं। Eg BH3 only protein
State of health - सामान्य अवस्था में जब तक किसी cell को growth factors (survival signals) प्राप्त होते रहते हैं, anti-apoptotic proteins का expression बढ़ा रहता है। यह outer mitochondrial membrane की permeability को नियंत्रण में रखते हुए इससे cytochrome C के leakage को रोके रखता है जिससे cell सामान्यरूप से कार्य करती रहती है।
Diseased state - Cell को survival signals न मिलने पर एवं cellular stress की परिस्थिति में, sensor proteins इसे पहचान लेती हैं। ऐसे में cellular apoptosis कराने के उद्देश्य से वह anti-apoptotic proteins को suppress कर देती हैं जिससे proapoptotic proteins पर से उनका नियंत्रण हट जाता है। अब यह pro-apoptotic proteins, mitochondrial outer membrane की permeability बढाकर, mitochondria में उपस्थित cytochrome C को cytoplasm में release करा देती है।
Activation of caspases - Cytoplasm में पहुंचकर cytochrome C, apoptosis activator factor-1 (APAF-1) को उत्तेजित करता है एवं inhibitors of apoptosis (IAP) को दबा देता है। इनसे capsases (यहाँ capsase 9) उत्तेजित हो जाते हैं एवं apoptosis की प्रक्रिया को सम्पादित करा देते हैं।
इस प्रकार apoptosis एक tightly regulated process है जो proapoptotic एवं antiapoptotic pathways द्वारा नियंत्रित होता है। उपरोक्त वर्णन से यह भी स्पष्ट है कि mitochondria केवल energy center ही न होकर, apoptosis के regulation में भी एक प्रमुख भूमिका निभाता है।
ii) Extrinsic pathway
यह cell के बाहर उपस्थित extrinsic mediators द्वारा आरम्भ होता है। क्योंकि यह extrinsic mediators, cell death की प्रक्रिया में भाग लेते हैं अतः cell membrane पर उपस्थित जिन receptors से यह जुड़ते हैं उन्हें death receptors भी कहते हैं एवं extrinsic pathway को death receptor initiated pathway भी कहते हैं।
इन death receptors में सर्वप्रमुख है Fas या CD95 protein जिनसे Fas ligand (FasL) जुड़ते हैं। इन receptors के tumor necrosis factor (TNF) receptors की भांति ही होने के कारण इनसे जुड़ने वाले extrinsic mediators, TRAIL (TNF related apoptosis inducing ligand) भी कहलाते हैं।
FasL मुख्यतः T lymphocytes की surface पर स्थित होते हैं। यह T cells, self antigens को पहचान कर, self reacting lymphocytes को नष्ट कर देती हैं। इनके अतिरिक्त, cytotoxic T cells, virus infected cells एवं tumor cells को नष्ट करती हैं।
FasL के Fas से जुड़ने पर तीन या अधिक Fas परस्पर जुड़ कर Fas associated death domain (FADD) को उत्तेजित कर देते हैं। FADD के उत्तेजित होने से विभिन्न caspases के उत्तेजित होने का क्रम आरम्भ होता है जिसके अंत में caspases 8 एवं 10 उत्तेजित होते हैं जो apoptosis की प्रक्रिया को संपन्न कराते हैं।
Upstream and downstream caspases - Intrinsic एवं extrinsic pathways द्वारा जिन caspases को सर्वप्रथम उत्तेजित किया जाता है वे upstream capsases (type 8, 9 एवं 10) कहलाते हैं। इनके पश्चात् blood coagulation pathway की ही भांति अनेक caspases को उतेजित करने की cascade of events आरम्भ होती है जिसके कारण इन्हें initiator capsases भी कहते हैं। Caspases को उत्तेजित करने की प्रक्रिया के अंत में downstream caspases (type 3 एवं 6) उत्तेजित होते हैं जो apoptosis की प्रक्रिया को संपन्न कराते हैं। इसीलिए इन्हें executioner caspases भी कहते हैं।

Pathological apoptosis
After damage to DNA (genotoxic stress)
Radiation, hypoxia, free radicals अथवा cytotoxic drugs, cellular DNA पर अत्यंत हानिकारक प्रभाव डाल सकते हैं। शरीर के genetic material (DNA) पर पड़ने वाले इस प्रभाव को genotoxic stress कहते हैं। आरम्भ में शरीर प्रभावित cell की मरम्मत करने का प्रयास करता है परन्तु इसमें सफल न हो पाने पर इसे नष्ट कर देता है।
Genotoxic stress से उबरने के लिए शरीर में tumor suppressor gene, TP53 का expression बढ़ जाता है। यह p53 protein का निर्माण करती है। इसका प्रमुख कार्य है cell cycle को G1 phase में रोक देना जिससे cell को आगे divide करने से पूर्व, मरम्मत के लिए पर्याप्त समय मिल सके। Cell को पूर्णरूप से सुधार पाना संभव न होने पर यही p53 protein, apoptosis की प्रक्रिया आरम्भ करा देता है। p53 protein द्वारा apoptosis की प्रक्रिया, proapoptotic BCL2 proteins को उत्तेजित करके संपन्न होती है। इस प्रकार किसी genotoxic stress के दौरान, p53 protein, जीवन अथवा मृत्यु के चयन की महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है।
Tumor suppressor gene TP53 की अनुपस्थिति में अथवा इसमें mutation होने पर प्रभावित cells की apoptosis नहीं हो पाती और वह जीवित बनी रहती है। ऐसे में damaged DNA में विभिन्न mutations उत्पन्न हो सकते हैं जो cell में malignant transformation तक उत्पन्न करा सकते हैं। वास्तव में, यही cancer में मिलने वाली सर्वप्रमुख genetic abnormality है।
After accumulation of misfolded proteins (ER stress)
तुम जानते हो कि proteins का 3D-structure उसके सुचारु रूप से कार्य करने के लिए अतिआवश्यक है जो endoplasmic reticulum में protein synthesis के दौरान protein molecule की सुचारु रूप से folding से उत्पन्न होता है। Chaperones इस कार्य में अत्यंत महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। Glucose एवं oxygen की अनुपलब्धता, temperature एवं chemical injury तथा कुछ viral infections की स्थिति में chaperones एवं proteins में genetic mutations उत्पन्न हो सकते हैं जिनमें misfolded proteins अत्यधिक मात्रा में निर्मित होने लगती हैं।
Misfolded proteins के अत्यधिक मात्रा में बनने पर वह ER में ही एकत्रित होती जाती हैं एवं ER stress उत्पन्न करती हैं। इनसे उत्पन्न हो सकने वाले दुष्प्रभावों से बचने के लिए cell कुछ बचाव कार्य आरम्भ करती है। आरम्भ में translation की प्रक्रिया को धीमा कर दिया जाता है जिससे folding के कार्य को सुचारु रूप से किया जा सके। इसके बावजूद बनने वाली misfolded protein को ubiquitination के पश्चात् proteasomes में नष्ट कर दिया जाता है। इन समस्त protective mechanisms को सम्मिलित रूप से unfolded protein response कहते हैं।
यदि unfolded protein response के बाद भी misfolded proteins की मात्रा को नियंत्रित नहीं किया जा पाता है तब प्रभावित cell की apoptosis करा दी जाती है। Misfolded proteins के अत्यधिक मात्रा में बनने एवं उसके कारण से अत्यधिक मात्रा में cellular apoptosis होने से अनेकों degenerative disorders उत्पन्न हो सकते हैं। Nervous system में अत्यधिक neuronal loss से neurodegenerative disorders उत्पन्न हो सकते हैं जिनमें Alzheimer, Huntington, Parkinson एवं Creutzfeldt Jacob diseases प्रमुख हैं।
इनके अतिरिक्त, cystic fibrosis एवं familial hypercholesterolemia भी misfolded proteins कारण से अत्यधिक मात्रा में cellular apoptosis होने से ही होते हैं।
After ischemic injury and viral infections
Myocardial infarction एवं ischemic stroke के पश्चात् ischemia से प्रभावित अनेक cardiac एवं nervous tissues, apoptosis द्वारा नष्ट हो जाते हैं। किसी viral infection के पश्चात् भी अनेक infected cells को apoptosis द्वारा नष्ट कर दिया जाता है। इस excessive cell death से organ systems की कार्यक्षमता भी प्रभावित होती है।
During immunological reactions
Lymphocytes बनने की प्रक्रिया में इनमें से कुछ cells, शरीर के अपने self antigens के विरुद्ध भी बन जाती हैं जिनको नष्ट करना आवश्यक है। Lymphocytic maturation की प्रक्रिया में यह lymphocytes, अन्य lymphocytes के द्वारा ही नष्ट कर दी जाती हैं। Normal lymphocytes की surface पर स्थित Fas ligand (FasL), abnormal lymphocytes की surface पर स्थित TNF receptor के जैसे Fas receptors से जुड़कर, Fas associated death domain (FADD) के माध्यम से उसकी apoptosis करवा देती हैं। Fas एवं FasL में mutation से self antigens के विरुद्ध कार्य करने वाली अनेक lymphocytes नष्ट नहीं हो पातीं जिनसे अनेक autoimmune disorders उत्पन्न हो सकते हैं।
किसी target cell को नष्ट करने के लिए cytotoxic T-cells भी apoptosis की प्रक्रिया का ही उपयोग करती हैं जिसमें वह सीधे-सीधे apoptosis की effector phase को उत्तेजित कर देती हैं। Target cell से जुड़ने पर cytotoxic T-cells, perforin enzyme उत्पन्न करती हैं जो target cell membrane में छेड़कर उसके भीतर प्रवेश कर जाता है। Target cell में यह caspases की भांति ही कार्य करता हुआ, proteins को उसके aspartate residues से तोड़ देता है।
Regulators of apoptosis
i) Mediator of apoptosis
Caspases (cysteine aspartyl proteases) - यह cysteine proteases, किसी protein को उसके aspartic residue से तोड़ते हैं। यह cell के internal architecture (cytoskeleton) एवं genetic material (DNA) पर कार्य करते हैं।
Proapoptotic proteins - BAX एवं BAK proteins - यह mitochondrial outer membrane की permeability बढाकर mitochondrial cytochrome C को cytoplasm में release करा देती है। यही cytochrome C, caspases को उत्तेजित करके apoptosis की प्रक्रिया को आगे बढ़ाता है।
Antiapoptotic protein - BCL-2 protein - इस protein की खोज सर्वप्रथम B cell lymphoma में हुई थी जिसके कारण इसे BCL कहते हैं। यह mitochondrial outer membrane पर लगी यह protein, membrane की permeability को कम करती है जिससे mitochondrial cytochrome C, cytoplasm में release नहीं होने पाता। इस प्रकार BCL-2 protein, apoptosis की प्रक्रिया को नियंत्रण में रखती है।
ii) Arbiters of apoptosis
BH3 only protein - BCL proteins से homology होने के कारण ही इन्हें BH proteins कहते हैं। यह cellular stress एवं damage के sensor के रूप में कार्य करते हैं एवं proapoptotic तथा antiapoptotic proteins के मध्य सामंजस्य स्थापित करते हैं। Cellular stress की स्थिति में यह proapoptotic proteins जैसे BAX एवं BAK proteins के expression को बढ़ा देते हैं जबकि सामान्य अवस्था में antiapoptotic protein, BCL-2 proteins को।
इस प्रकार apoptosis एक tightly regulated process है जो proapoptotic एवं antiapoptotic pathways द्वारा नियंत्रित होता है।
Internal pathway दो प्रकार से आरम्भ हो सकता है 1) Cell को उसके growth factors के न मिलने पर, अथवा 2) Mitochondrial toxins जैसे free radicals अथवा ceramides (sphingomyelin का metabolite) के अत्यधिक मात्रा में बनने पर।
(जैसे irradiation, toxins एवं free radicals इत्यादि के द्वारा DNA damage होने पर या misfolded proteins के द्वारा endoplasmic reticulum के stress होने पर)

Related cellular events
Apoptosis के अतिरिक्त किसी cell की मृत्यु दो अन्य विधियों से भी हो सकती है।
Autophagy - जिसमें lysosomal enzymes के द्वारा cellular orgenelle को cell के अंदर ही अंदर digest कर लिया जाता है। एवं
Necrosis - जिसमें cell membrane rupture हो जाती है जिससे digest हो रहे cellular components बाहर निकलकर समीपवर्ती अन्य cells के संपर्क में आकर उनमें inflammation उत्पन्न कर सकते हैं। यह सामान्यतयः बाहरी कारणों से होती है।
ध्यान रहे, apoptosis की प्रक्रिया cell के भीतर स्वयं ही आरम्भ होती है। इसमें cell membrane के intact रहने के कारण inflammation एवं host reaction नहीं मिलती।

Short notes
Apoptosis
Programmed cell death
Tightly regulated suicide program
Elimination of unwanted and irreparable cells
Without much host reaction
Mediated by caspases
Enzymatic degradation of cytoplasmic proteins and DNA
Removal of fragments of dead cells by phagocytes

Morphological features of apoptosis
Cell shrinkage
Intensely eosinophilic cytoplasm
Karyorrhaxis
Fragmentation of condensed nuclear chromatin
Formation of cytoplasmic bleb
Formation of apoptotic bodies
Phagocytosis by macrophages

Pathways of apoptosis
Intrinsic or mitochondrial pathway
Major mechanism of physiological apoptosis
Mediated by release of cytochrome
C in cytoplasm which activates caspase 9 Prevented by growth factors or survival signals through anti-apoptotic (BCL2) protein Induced by lack of survival signals or damaging factors Sensed through sensor (BH3) proteins and mediated through pro-apoptotic (BAX or BAK) proteins
Extrinsic or death receptor initiated pathway
Major mechanism of cell mediated pathological apoptosis
Mediated through death receptors (Fas), a member of TNF receptor family
Induced by Fas ligand or TRAIL (TNF associated apoptosis inducing ligand)
Carried out through FADD (Fas associated death domain)
Activation of caspases 8 and 10